中药经皮给药

中药经皮给药的历史沿革、目前状况、存在问题及展望梁秉文朱庆文现代中药经皮给药技术高级培训班第一节中药经皮给药的历史进程一、中药经皮给药基本概念及分类二、中药经皮给药的萌芽及产生三、中药经皮给药的发展四、中药经皮给药理论及应用的趋向成熟一、中药经皮给药基本概念定义：中药经皮给药是指采用适宜的方法和基质将中药制成专供外用的剂型施于皮肤（患处或相应经穴），通过皮肤吸收进入体循环或作用于皮肤局部产生药效，及通过经穴效应发挥药效，起相应治疗目的的给药系统。归属：中药经皮给药属于中医外治法范畴，是中医治疗学的重要组成部分，在距今两千多年前的中医文献中有明确的记载。中药经皮给药方法众多，目前大约有贴、敷、涂、洗、浴、淋、浸渍、围、裹、熏、熨、药压、离子导入、药磁疗法等50余法。经皮治疗系统经皮治疗系统(TransdermalTherapeuticSystem,TTS),或称经皮给药系统(TransdermalDrugDeliverySystem,TDDS），一般是指经皮给药的新剂型，即皮肤贴片（DermalPatch）。特点：不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏，不受胃肠道酶、消化液、pH等诸多因素的影响，可提高生物利用度，提供可预定的和较长的作用时间，降低药物毒性和副作用，维持稳定而持久的血药浓度，提高疗效，使用方便，操作简单，减少给药次数等。中药经皮给药与外治法中药经皮给药在中国医药学史中一直没有单独成科，它的研究和应用散见于历代外治法研究的文献中。外治法的概念外治法的概念分为广义外治法和狭义外治法，广义外治法泛指除口服及注射给药以外施于体表皮肤（粘膜）或从体外进行治疗的方法。比如药物外洗、敷、熏，针灸、按摩、气功，音乐疗法、体育疗法等均属于广义外治法。狭义外治则指用药物、手法或器械施与体表皮肤(粘膜)或从体外进行治疗的方法,自针灸形成专科以后，狭义外治法的概念一般不包括针灸。外治的内容非常丰富，据有关文献记载外治法多达四百余种，概括起来可分两大类：即药物外治法、非药物外治法，在临床中往往相互配合，综合运用。在治疗科别上一般分内病外治、外病外治两大类，具体到临床外治法又分为内科外治法、外科外治法、妇科外治法、儿科外治法等。中药经皮给药属于狭义外治法的药物外治法，可应用于临床各科疾病。中药经皮给药的特点它不仅在外科、骨伤科、皮肤科、五官科、肛肠科等疾病的治疗方面显示了中医学的一大特色，而且对内科、妇科病症也有显著疗效，尤其对老幼虚弱之体，攻补难施之时或不肯服药之人，不能服药之症，经皮给药与内服法有殊途同归、异曲同工之妙，更有内服法所不及的诸多优点。对一些疑难之症，也往往获得令人满意的疗效。中药经皮给药值得系统整理和研究。二、中药经皮给药的萌芽及产生《周礼·天官》原始人类甲骨文《五十二病方》这一时期，经皮给药已经初步临床应用，尚未形成完整的体系，但其治疗思想已经形成，这为后世广泛应用和发展经皮给药奠定了坚实的基础。三、中药经皮给药的发展《内经》《素问·至真要大论》中明确指出：“内者内治，外者外治”，为外治法的形成和发展提供了理论依据。中药经皮给药《内经》中也有记载，如“桂心渍酒，以熨寒痹”，“马膏膏法缓筋急”，“白酒和桂以涂风中血脉”等方法。《内经》中针灸的运用和脏腑经络学说的产生，为中药经皮给药的发展奠定了理论基础。《伤寒论》火熏法发汗、猪胆汁蜜煎导便、赤小豆纳鼻法、出汗过多还有用温粉外扑法《金匮要略·痉湿暍篇》“病有头中寒湿，故鼻塞，内药鼻中则愈”。妇人病篇：“用蛇床子散作坐药治妇人阴寒”。在脏腑经络先后病脉证篇强调在临床中对“导引、吐纳、针灸、膏摩”的运用。《后汉书》华佗手术外治晋·葛洪《肘后备急方》隋代《颅囟经》唐代孙思邈在《千金要方》宋代《太平惠民和剂局方》明代薛已校注宋代陈自明撰写的《妇人良方》明代李时珍在《本草纲目》四、中药经皮给药理论及应用的趋向成熟经皮给药的渊源虽早，其应用范围和理论基础并不十分明确，历代诸多著作中均有涉及。纵观整个经皮给药的发展历程，鼎盛时期及理论成熟应属清代。清代外治法的发展徐灵胎经皮给药的机理的阐述第一部外治法专书：程鹏程《急救广生集》对后世影响最大的外治法专书：吴师机《理瀹骈文》赵学敏《串雅内外编》邹存淦的《外治寿世方》陆晋生的《蜉溪外治方选》第二节中药经皮给药制剂技术的现代研究进展一、中药经皮给药理论研究二、中药经皮给药材料研究三、中药经皮给药研究方法进展一、中药经皮给药理论研究：经络穴位理论与透皮吸收研究1．穴位疗法与透皮吸收2．敷脐疗法与透皮吸收3．足心疗法与透皮吸收1．穴位疗法与透皮吸收经络穴位的经皮给药系统以中医经络理论为基础，通过人体体表穴位吸收药物，再通过经络的运行使相关的脏腑得到比一般注射、口服时更好的药效，并在药物与经络效应的双重作用下起到调节脏腑机能和治疗疾病的目的。2．敷脐疗法与透皮吸收脐部神阙穴属任脉、督脉，二脉互为表里，共理人体诸经百脉。故神阙穴与诸经百脉相通，又为冲脉之经所行之域。冲用任脉之海，任、督、冲“一源三岐”，三脉经气相通，更由奇经纵横，串通于十二经脉、五脏六腑、四肢百骸、五官九窍和皮、肉、筋、膜密切联系。3．足心疗法与透皮吸收脚心涌泉穴是少阴经井穴，属为古今常用急救穴位之一，具有滋阴降火，苏厥宁神之功，其角质层与全身相比较薄，很有利药物疗法的吸收，选择针对性强、外用吸收快的药物，可达到穴位与药物的双重作用。中药贴敷可以治疗腮腺炎、感冒、高血压、神经衰弱、咽炎等多种疾病。二、中药经皮给药材料研究（一）基质的研究（二）中药现代经皮给药的常用剂型及制备工艺研究（三）中药透皮吸收促进剂的筛选（一）基质的研究透皮吸收制剂一般都有背衬层、含药基质、胶粘剂和保护层等数层结构。按其结构可分为贮库型(reservoir)和骨架型(matrix)两大类。按基质大致分为贴片(patch)和巴布剂(cataplasm)两大类贴片常用压敏胶基质,而巴布剂则常用水溶性高分子材料作为载药基质。压敏胶基质一般有聚异丁烯类压敏胶基质、丙烯酸酯类压敏胶基质、硅橡胶类压敏胶基质等。中药软膏剂常用的基质包括油脂性、水溶性和乳剂型三类。中药贴膏的基质包括:(1)粘着性基质。它是一类天然或合成的高分子材料。按其作用可分为两类，即骨架(或储库)材料和压敏胶材料。(2)软化剂。软化剂可增强巴布剂的柔软性和耐寒性,常选用蓖麻油及其他油脂(3)填充剂。如钛白、碳酸钙、高岭土等。(4)透皮吸收促进剂。如氮酮、丙二醇、油酸、二甲基亚砜等目前，基质的筛选很多是以制剂的粘性为指标，通过测定粘附力的方法，采用正交或均匀设计进行优化。而粘附力的测定一般是通过测定剥离力的大小来反映，其结果的重现性较好，但数据易受基材的影响。（二）中药现代经皮给药的常用剂型及制备工艺研究中药巴布剂膜剂中药凝胶剂涂膜剂中药黑膏药中药软膏剂中药橡胶膏中药巴布剂定义：所谓中药巴布剂就是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质与中药提取物制成的外用贴敷剂。巴布剂作为一种外用贴剂，在日本有悠久的研究应用历史，在我国仅仅是二十世纪八十年代才开始有人研制。最近几年，中药巴布剂的开发应用受到越来越多中医药界人士的关注。中药巴布剂优点与传统的贴膏相比，中药巴布剂中水溶性高分子材料与皮肤有很好的亲和性；巴布剂比传统的软膏药和黑膏药载药量大、透气性好、耐汗性强、生物利用度高，可反复使用，不污染衣物；巴布剂的水溶性基质更有利于皮肤角质层细胞水化膨胀，从而更有利于药物的透皮吸收；药物无致敏、无刺激性等副作用，生产中无“工业三废”，特别适合中药的工业化生产。中药巴布剂目前状况由于巴布剂的基质为水溶性高分子基质，故特别适用于以水提物入药的中药外用制剂。但目前中药巴布剂在新产品开发及市场占有率方面还未形成规模，主要原因在于基质及制备工艺的研究还缺乏深入。膜剂膜剂是近年来国内外研究和应用进展很快的剂型，临床颇受欢迎，可用于口腔、眼科、耳鼻喉科、创伤、烧伤、皮肤及妇科等，但随着TTS(即透皮治疗系统)的不断发展，一些膜剂尤其是鼻腔、皮肤用药膜亦可起到全身作用，故在临床应用上有取代部分片剂、软膏剂和栓剂等的趋势。膜剂特点①工艺简单，易于掌握，一般医院制剂室也可以小量生产，药厂大量生产时，可用制膜机，并易于实现自动化和半无菌或无菌操作；②成膜材料用量少，且都用无毒的聚乙烯醇、邻苯二甲酸、醋酸纤维素钠等。如将一些小剂量药片改成膜剂，可节约大量淀粉、蔗糖、糊精等。近年来，国内对中药膜剂进行了研究和试制，如复方青黛散膜、复方养阴生肌双层膜、中药博性康速溶膜等膜剂，其中某些品种已正式投入大量生产。中药凝胶剂中药凝胶剂是将高分子材料在溶剂中溶胀后再加入中药提取物及其他附加剂。如治疗带状疱疹的双黄冰凝胶、复乳凝胶、云南白药凝胶等。中药自凝胶中的释药机制比较复杂，多数情况下其释药符合Fick定律，涂膜剂涂膜剂系用有机溶媒溶解成膜材料(如聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯醇缩丁醛、火棉胶等)及药物而制成的一种外用涂剂。用时涂于患处，溶媒挥发后形成薄膜以保护创面，同时逐渐释放所含药物起治疗作用。例如治疗神经性皮炎的0.5％氢化可的松涂膜剂、烫伤涂膜剂、冻疮涂膜剂等。中药黑膏药中药黑膏药是我国古代传统外用剂型之一，有近1600年的研究历史，近年来对其基质、工艺及质量控制等方面进行了一些研究。但仍存在较多问题，尤其是一些瓶颈问题未解决。基质问题黑膏药制备工艺中，关于药物提取的温度及方式。中药软膏剂中药软膏剂的制法有乳化法、研和法和熔和法，主要根据基质的性质不同来选择。林亚平等用浇注冷却法制备5种高分子亲水凝胶，对制备特性及韧弹性等进行比较，用聚乙烯醇凝胶作为载体，制备了中药止咳祛痰膏。中药橡胶膏中药橡胶膏的制法可分为提取药料、制备胶浆、涂膏、回收溶剂、切割、加衬、包装。因其粘性强，不易揭撕，且含有松香，对皮肤会产生刺激性和过敏反应。故此，橡胶膏剂改为贴剂的研究时有报道（三）中药透皮吸收促进剂的筛选定义：透皮吸收促进剂是指渗透进入皮肤并降低药物通过皮肤阻力的材料，是促进药物渗透至皮肤进入体内，达到有效血药浓度的重要手段。种类：主要有月桂氮卓酮及其同系物、有机酸、有机溶剂类、砒咯酮类、表面活性剂、萜烯类等，开发新的促进剂的意义：上述促进剂但皆有这样或那样的缺点，寻找新的透皮吸收促进剂对于经皮给药制剂的开发与研究具有重要意义。近年的研究发现中药的许多成分具有透皮吸收促进作用，如川芎的醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能促进安息香酸的透皮吸收，通常是芳香性中药中的脂溶性部分，其中一些亦可看为萜(烯)类促透剂。张仲源等对具有透皮作用的传统中药进行总结，认为具有透皮作用的药物有:乙醇、醋、薄荷类、肉桂、甘草、冰片、松节油、丁香类、川芎提取物、豆蔻提取物、肉豆蔻酸异丙酯、胆及分离物、当归、杜香、樟脑、高良姜、桉叶等。除此外，尚有土荆芥子油、衣兰油等等一些中药提取物作为促渗剂使用。随着中药研究的深入，越来越多的中药促渗剂会出现。以上中药促渗剂除了单独使用外，也可以与其他促渗剂组合应用，如冰片、薄荷类配氮酮、油酸、月桂氮卓酮、丙二醇等合用组成复合促渗剂，也称二元促渗剂或多元促渗剂，因其能从多个方面来促进药物的透皮吸收，相互配合使用，比单一的要强。三、中药经皮给药研究方法进展（一）中药经皮给药的实验研究1.体外渗透试验研究2.体内透皮试验研究（二）经皮给药促进透皮吸收技术的研究1．离子导入2．激光技术3．热穿孔4．声学方法5．微针技术6．电穿孔7.其它方法如前体、脂质体、传递体等。第三节中药经皮给药展望国外中药经皮给药制剂现状1981年美国上市第一个透皮给药剂型产品--东莨菪碱贴片（西药）迄今在国际医药市场上共推出9种药物数十个品种和剂型规格药品，他们在发达国家备受欢迎。根据世界医药市场专家的估测，该剂型药品将会有较高的发展速度，估计年销售额可达四百亿美元，年平均增长率达到17.8%。