第八章气雾剂、粉雾剂与喷雾剂详解

1第八章气雾剂、粉雾剂与喷雾剂2本章内容：概述气雾剂喷雾剂吸入粉雾剂3第一节概述气雾剂（aerosols）、粉雾剂(powderaerosols)与喷雾剂(sprays)是药物经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤体表发挥全身或局部作用的一种给药系统。区别：气雾剂借助于抛射剂产生的压力，将药物从容器中喷出。粉雾剂由患者主动吸入。喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。4气雾剂喷雾剂粉雾剂5一气雾剂的肺部吸收特点吸收速度快：不亚于静脉注射，如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后1-2分钟即起平喘作用。肺部吸收面积巨大：肺部具有巨大的可供吸收的表面积，约为70m2肺泡囊是气体与血液交换部位肺部酶活性较低，可避免首过效应6二影响药物在呼吸系统分布的因素呼吸的气流微粒的大小较粗微粒吸收慢，太细的微粒大部分被排出。一般大小在0.5～5uM适宜。药物的性质分子大小：小分子易透过肺泡壁，吸收快。脂溶性药物：脂溶性大吸收快吸湿性：吸湿性大，经过呼吸道会聚集，影响吸收7第二节气雾剂气雾剂是指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出的制剂。一般雾滴小于50um。可用于呼吸道、皮肤或其他腔道起局部或全身治疗作用。8一气雾剂的特点1．气雾剂的主要优点（1）具有速效和定位作用药物可以直接到达作用部位或吸收部位（2）药物密封于耐压容器内，可以保持清洁和无菌状态，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。（3）使用方便,可避免胃肠道破坏及肝脏的首过效应。（4）有定量阀门系统，给药剂量准确。92.缺点生产成本高：需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备引起皮肤不适与刺激：抛射剂具有制冷效应对心脏患者不适宜：氟氯烷烃类抛射剂可致心律失常10二、气雾剂的分类1．按分散系统（1）溶液型气雾剂药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。（2）混悬型气雾剂药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷出后抛射剂挥发，药物以固体微粒达到作用部位。（3）乳剂型气雾剂药物水溶液与抛射剂形成乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。112按气雾剂组成（容器中存在的相数）（1）二相气雾剂溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。（2）三相气雾剂乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气－液－固，气－液－液三相组成。气－液－固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气－液－液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。123按医疗用途（1）呼吸道吸入用气雾剂：指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。（2）皮肤和粘膜用气雾剂系指直接喷到皮肤或腔道粘膜（口腔、鼻腔、阴道等）的气雾剂（3）空间消毒用气雾剂13三气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。14（一）抛射剂抛射剂是气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂。抛射剂多为液化气体，在常压沸点低于室温，装入耐压容器中，由阀门系统控制。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。15抛射剂的基本要求①在常温下其蒸气压力应大于大气压。②无毒、无致敏性和刺激性。③惰性，不与主药和容器发生反应。④不易燃、不易爆。⑤无色、无臭、无味。⑥价廉易得。161分类（1）氟氯烷烃类:又称氟立昂地位：最常用，各国药典均有收载性能：常温下蒸汽压大小适当；化学性能稳定；不易燃；无味无臭常用品种：F11、F12、F114使用方式：常以F12为基础，用F11、F114进行稀释17均有吸收，血中达一定浓度时对心脏有副作用；多少顺序：F11〉F12〉F114。受紫外线照射时可分解出高活性的元素氯，与臭氧反应而破坏臭氧层。由于氟里昂的环境保护问题，一些新型的抛射剂不断研制出来，其中比较好的就是氢氟烷烃类。18（2）碳氢化合物主要是丙烷、正丁烷和异丁烷，局部气雾剂用。特点：价廉、稳定、无毒、不含卤素、不存在环境保护问题，最大缺点是易燃易爆。（3）压缩气体主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等。192抛射剂的用量（1）溶液型气雾剂抛射剂用量一般在20～70％，抛射剂比例大时，雾滴粒径小。吸入型气雾剂抛射剂用量较大，而皮肤用气雾剂液滴可大些，用量一般6%-10%。（2）混悬型气雾剂除主药微粉化（2μm）外，吸入型用量较大，可达99%，而腔道给药一般30%-45%。（3）乳剂型气雾剂一般为8～10％。产生泡沫的形状取决于抛射剂的用量，抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫，若抛射剂蒸气压低而用量少时，产生柔软的湿泡沫。20（二）药物与附加剂药物：可以是液体、半固体、固体粉末附加剂：（主要根据药物与抛射剂的分散情况）溶液型气雾剂潜溶剂混悬型气雾剂固体润滑剂，助悬剂乳剂型气雾剂乳化剂抗氧剂、防腐剂、润湿剂等21（三）耐压容器要求：耐压、抗撞击、化学惰性、轻便、价格适当等玻璃容器类玻璃瓶需外裹塑料防护层金属容器类铝、不锈钢等，需内涂环氧树脂或聚乙烯22（四）阀门系统位置：用铝制封帽固定在耐压容器上功能：密封、提供喷射通道、控制剂量组成：封帽、阀杆、橡胶封圈、弹簧、定量室、浸入管、推动钮2324252627四气雾剂的制备气雾剂的处方类型气雾剂的制备工艺气雾剂的质量评价28（一）气雾剂的处方类型溶液型气雾剂：加入乙醇或丙二醇作潜溶剂。混悬型气雾剂：需加入表面活性物质作为润湿剂、分散剂和助悬剂。主要控制以下环节：1，水分含量要极低；2，粒度极小，不得超过10μm；3，选用溶解度小的药物衍生物；4，两相的密度尽量相等；5，添加助悬剂29乳剂型气雾剂：由药物、抛射剂与乳化剂构成。O/W型，抛射剂为内相，喷出剂为泡沫状。W/O型，抛射剂为外相，喷出剂为雾状。O/W型较常用，常用的乳化剂有聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠等。30（二）气雾剂的制备工艺制备过程可分为：容器与阀门系统的处理和装配，药物的配制与分装，充填抛射剂三部分，最后经质量检查合格包装为成品。生产环境、用具和整个操作过程应避免微生物的污染。311．容器与阀门系统的处理和装配（1）玻璃瓶的搪塑玻璃瓶洗净烘干→预热120～130℃→浸入塑料液中，使瓶身均匀粘上一层塑料液→倒置后干燥15min备用。（2）阀门系统的处理塑料和尼龙零件用95%乙醇浸泡，橡胶零件用75%乙醇浸泡，弹簧用1-3%碱液煮沸10-30分钟，再用水洗至无油腻感，最后用95%乙醇浸泡即可。处理好的阀门系统零件按构造进行装配。322，药物的配制与分类溶液型气雾剂制成澄清药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥状态；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。将配好的合格药物分散系统，定量分装于已准备好的容器内，安装阀门，扎紧封帽。333，抛射剂的填充压灌法：先分装药液，安装阀门，固定；灌装针头插入阀门杆的膨胀室内，阀门杆向下移动，压装机与气雾剂阀门同时打开，液化抛射剂在压缩气体的较大压力下定量的进入耐压容器。特点：室温操作，设备简单，抛射剂损耗少；但生产速度慢，使用过程压力变化大。3435冷灌法：冷却药液，分装；灌装低温的液化抛射剂（或药液、抛射剂同时灌装）；安装阀门，扎紧。特点：开口灌装，不影响阀门，抛射剂有损失；需低温设备；不适于乳剂或含水气雾剂。36（三）气雾剂的质量评价1．安全、漏气检查2．装量与异物检查3．喷射速度和喷出总量检查4．喷射总揿次与喷射主药含量检查5．喷雾的药物粒度和雾滴大小的测定6．有效部位药物沉积量检查7．微生物限度8．无菌检查37第三节喷雾剂喷雾剂（sprays）是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时节助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。可分为单剂量喷雾剂和多剂量喷雾剂。以局部应用为主，喷射雾滴较大，不是加压包装。3839装置主要是手动泵和容器。制备工艺和溶液剂类同，将所配溶液灌装于适当容器中，最后装上手动泵即可。喷雾剂的质量评价与气雾剂类似，包括总喷次、总揿次与喷射主药含量检查、装量、微生物限度、无菌检查等。40第四节吸入粉雾剂吸入粉雾剂是指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入至肺部的制剂，亦称干粉末吸入剂。为防止药物的聚集，增加其流动性，常加入载体。常用载体：乳糖、甘露醇等。有时还加入一些润滑剂如硬脂酸和胶体二氧化硅。但加入的载体必须是无毒、无刺激性的生物相容性物质。41Afresa胰岛素吸入装置4243优点：不受定量阀门的控制。避免气雾剂抛射剂的环境污染和对人体的影响。不存在阀门揿压与吸入动作协调的问题。44粉雾剂的处方设计载体：阻止药粉聚集；稀释剂的作用；改善药粉的流动性；粒径70-100µm常用载体：乳糖、甘露醇等其它附加剂：润滑剂、稳定剂等；也可不加附加剂（药物剂量较大，采用特殊装置）45干粉吸入装置的类型吸入装置设计的原则是，增加湍流的产生，即在较低的压差可产生较高的湍流流速。目前设计的干粉吸入器可以分为两大类：即多剂量装置和单剂量装置。多剂量装置是将多个剂量的药物粉末分别装入可计量的装置内，单剂量装置则是将药物粉末按预定的剂量分别贮存在单个装置中。这两类装置均可分为患者驱动装置（被动装置）和动力系统（主动装置）。46粉末雾化器①药物胶囊②弹簧杆③扇叶推进器④口吸器⑤不锈钢弹簧节47被动装置只需病人的自主呼吸产生分散作用，释药与病人吸气协同较好，但个体差异较大；主动装置利用装置动力分散粉末，如机械弹簧或电能等，减少剂量对病人呼吸的依赖但装置复杂，成本较高。如果能够开发出在环境湿度下稳定的制剂，则允许应用普通胶囊或其他较简单的包装系统。另一个问题是微生物的污染繁殖。美国药典及欧洲药典都规定了吸入粉末的微生物限度，但不要求灭菌。FDA要求这类制剂的菌落数不得超过10个/g。48吸入粉雾剂的质量评价每瓶主药含量每瓶总吸次雾滴分布含量均匀度与装量差异检查排空率微生物限度49举例：胰岛素肺部吸入给药研究概况1、Inhale的吸入胰岛素Exubera®Inhale与pfizer和Avantis合作，在1997年进入临床，1998年9月21日公开了其II期临床取得很好的治疗效果。2003年6月宣称III期临床取得满意结果。Bespak公司新近完成了Exubera®释药器具的工业化生产。人们广泛认为此产品可成为首个获准上市的非注射胰岛素制剂;迄今，在全世界临床研究中2000多人使用了Exubera，其中一些人使用长达5年。III期临床研究显示，Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。502．AERx胰岛素糖尿病治疗系统Aradigm公司拥有多项涉及肺部释药技术的美国专利，覆盖在吸入启动系统中控制胰岛素释出的方法（US5,392,768），涉及自标准定量气雾剂罐内最佳化释药的SmartMist哮喘治疗系统(US5,394,866)，涉及自微剂量指示器MDI气雾剂罐内最佳化释药的方法(US5,392,768)和AERxx肺部胰岛素释放系统“控制呼吸”技术(US5,672,581)。AERx胰岛素糖尿病治疗系统将人胰岛素液体气雾剂释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾剂细液滴（平均气动力学直径约为2～3μm）,自数以百计激光打的孔经一喷嘴喷出。吸入的胰岛素起效非常快。Aradigm公司的合作伙伴诺NovoNordisk公司正在奥地利和新西兰对300例I型和II型糖尿病患者进行24月多中心III期临床，将其与采用NovoRapid一日3次皮下注射胰岛素相比较。513.AIR肺部释药系统Alkermes公司