药物合成反应(全)

药物合成反应药物合成反应教学内容绪论第1章卤化反应第2章烃化反应第3章缩合反应第4章氧化反应第5章还原反应第6章重排反应第7章官能团保护反应第8章药物合成反应路线设计Chapter1概论什么是化学药物？预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。分天然和合成两大类。Naturalandsyntheticmedicine.ppt化学药物的合成方法分类？全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成水杨酸类解热镇痛药用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症作用较阿司匹林强，副作用小化学名为邻羟基苯甲酰苯胺化学结构式为：CONHOH合成路线如下：OHCOONH2+OHCOOHOHOHCOO+PCl3CONHOH苯妥英钠（PHenytoinSodium）的合成苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲,化学结构式为：HNNONaO合成路线如下CHO催化剂CCHOOH[O]CCOOCCOO+CONH2NH2NaOHHNNONaO2苯佐卡因（Benzocaine）的合成局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：COOC2H5NH2合成路线如下CH3NO2COOHNO2COOHNO2NO2COOC2H5NO2COOC2H5COOC2H5NH2H2SO4H2SO4Na2Cr2O7Na2SO4Cr2(SO4)3H2OH2OH2OFeFe3O4++++++++C2H5OH++巴比妥（Barbital）的合成巴比妥为长时间作用的催眠药。主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：NHNHOOOC2H5C2H5合成路线如下+C2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONaHClCOOC2H5COOC2H5CC2H5C2H5COOC2H5COOC2H5H2CNHNHOOC2H5C2H5ONaNHNHOOOC2H5C2H5盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐化学结构式为：NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl合成路线如下O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl二甲苯20%浓盐酸二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二乙酯化学结构式为：NHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3合成路线如下CHOKNO3H2SO4CHONO2CH3COCH2COOCH2CH3NH4OHNHNO2CH3CH2OOCCOOCH2CH3CH3CH3氯霉素（Chloramphenicol）的合成氯霉素的化学名为:1R,2R-(-)-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇分子中有两个手性碳，有四个旋光异构体。化学结构式为：NO2CHOHCCH2OHHCl2CHCOHNNO2CHOHCCH2OHHNHCOCHCl21R,2R(-)1S,2S(+)NO2CHOHCCH2OHCl2CHCOHNHNO2COHHCCH2OHNHCOCHCl2H1S,2R(-)1R,2S(+)仅1R,2R（-）型有抗菌活性,临床使用合成路线如下O2NCOCH3Br2,C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4,C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OHHCl,H2OO2NCOCH2NH2.HCl(CH3CO)2OCH3COONaO2NCOCH2NHCOCH3HCHOC2H5OHO2NCOCHCH2OHNHCOCH3Al[OCH(CH3)2]3CH3CH(OH)CH3O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3O2NCHOHCCH2OHHNH2.HClHCl,H2ONaOHO2NCHOHCCH2OHHNH2O2NCHOHCCH2OHHNHCOCH3CHCl2COOCH3,CH3OHO2NCHOHCCH2OHHNHCOCHCl215%拆分氟哌酸（Norfloxacin）的合成化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸化学结构式为：NNHFNOC2H5COOH合成路线1如下ClClHNO3,H2SO4ClClNO2KF,DMSOClFNO2Fe,HClFClNH2EMMEFClNHOCOOC2H5C2H5BrFClNOCOOC2H5C2H5FClNOC2H5COOHNaOHNHNHNNHFNOC2H5COOH合成路线2如下FClNOCOOC2H5C2H5(AcO)3BBOFClNOC2H5OOAcAcODMSONHNHOAcAcONNHBOFNOC2H5ONaOHH+NNHFNOC2H5COOH1.2.TaxolHoltontotalsynthesisNicolaoutotalsynthesis.Danishefskytotalsynthesis化学选择性化学选择性区域选择性化学选择性我国抗癌药物紫杉醇合成成功第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。文章来源:健康报药物合成反应的内容1.单元反应2.综合应用学习药物合成反应的目的1.设计合成路线2.筛选合成工艺3.控制反应条件4.实现最优化的合成过程药物合成反应的内容和学习目的药物合成反应的的特点理想的药物合成反应1.反应条件温和、操作简便、收率高2.选择性好（化学、区域、立体）Selective3.原料容易得、价格便宜4.无公害或不污染环境药物合成反的发展趋势合成过程实现绿色化微生物转化得到应用半合成技术得到发展手性合成得以实现化学合成与生物技术结合实现仿生合成Chapter2卤化反应学习重点：1.取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件2.加成反应：历程及其立体化学及影响因素卤化反应定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能转化成其它官能团。？1制备药物中间体皮质激素----醋酸可的松2制备生理活性的含卤素的有机药物卤化反应的类型加成反应X2,HX,HOX取代反应烷烃;-H取代;芳香环上取代置换反应第一节加成反应一、X2对烯烃的加成CH2=CH2+Br2→BrCH2CH2Br+Cl2→ClCH2CH2Cl+I2→ICH2CH2I(I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应)溶剂：CH2Cl2CHCl3CCl4CS2X2对烯烃的加成机理二、卤化氢对不饱和烃的加成反应1HX对烯烃的加成CH3-CH=CH2CH2-CHCH3ClHCl只有HBr有反马氏规则Ph-CH=CH2HBrHBrH2O2Ph--C-CH3Ph-CH2CH2BrBr二、卤化氢对不饱和烃的加成反应2HX对炔烃得加成CH3-CC-PhHClH3CCCClHCCHH3CClPhPh+H2CCPhClClH3C第二节烃类的卤代反应一、脂肪烃的卤取代反应Ar-CH=CH-CH3Ar-CH=CH-CH2BrNBSAr-CH3Ar-CH2BrNBSCH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHOHO-4Br2/光二、芳烃卤代反应（亲电取代）三、醛酮α位的卤代反应CCHOH快CCHHOHBCHCH2OHX-XB慢CCXOX2快酸催化机理CCHOOH慢CCHOHCHCH2OX-XCCXOX2快碱催化机理OH三、醛酮α位的卤代反应四溴环己二烯酮（α,β不饱和酮的α卤代剂，不发生双键加成反应）OOBrBrBrBrOOHBrBrBrBr+Br+(选择性溴化试剂)三、醛酮α位的卤代反应1通过烯醇酯的卤化反应2通过烯醇硅醚的卤化反应3通过烯胺衍生物的卤化反应反应机理H3COH3CNH3CNXXH3CXO三羧酸α卤代反应CH3COOHBrCH2C-BrO溴乙酰溴Br2PBr2PCl3BrCH2COOHNH2-CH2COOHNH3RH2CCOOHRHCCOOHX第三节醇、醚的卤素置换反应1与HX反应HI﹥HBr﹥HCl﹥HF叔﹥仲﹥伯2与氯化亚砜、氯化砜的反应CH3-CH=CH-CH2OHCH3CH-CH=CH3CH3-CH=CH-CH2Cl+0.7molSO2Cl2/Et2O5.6molSO2Cl2/Et2OCl76%24%99%1%oCH2OHCH2CloSOCl2Py一、醇的卤素置换反应R-OHPX3ROPXXR-XHPXXOHX++NCSCH3SCH3H3CHCH2OHHOH2CH2CH3CHCH2ClHOH2CH2C4与NCS反应3与卤代磷反应一、醇的卤素置换反应OHIH3PO4ICH2CH2CH2CH2IOHBr/H2SO4BrCH2CH2CH2CH2BrBrCH2CH2CH2CH2OH计算量HBrCH3CH2OCH2CH3直链醚很难发生此反应二醚卤置换HBrPhOCH3PhOHCH3BrPhOHCH3BrPhOHCH3IBBr3(CH3)3SiI二醚卤置换SOCl2ArCH2COOHArCH2COClPCl3PCl33CH3CH2COOH3CH3CH2COClCOOHCOOHPCl5COClCOClAr-COOHPCl5orSO2Cl2Ar-CClO三羧酸的卤置换反应三羧酸的卤置换反应R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应PCl5PCl3POCl3SOCl2苯环上有供电子基未取代吸电子基PCl5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香多元醇的反应三羧酸的卤置换反应COOHHOCOClHOClCCClOOOCOOHOCOClClCCClOO草酰氯（有机酰氯）反应温和四羧酸脱羧卤化（重金属）BrCOOH+HgO+Br2BrBrRX+CO2+AgXRCOOAg+X2O2NCOOAgO2NBrBr2/CCl4△3h五卤素间的置换ClClNO2FK卤素置换反应FClNO2CF3FKCCl3SbF5六磺酸酯置换NOONFOCH2OHNNOONFOCH2SCH3OOONOONFOCH2IH3CSClOO将OH变为X最有效方法R-OHH3CSClOOHROSCH3OONaIR-IChapter3烃化反应定义：有机物分子中C、N、O引入烃基的反应1）按形成键的形式分类C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C2）按反应历程分类SN1、SN2、亲电取代烃化反应分类3）按烃化剂的种类分类1.卤代烷：RX最常用2.硫酸酯、磺酸酯3.醇4.烯烃5.环氧烷：发生羟乙基化6.CH2N2：很好的重氮化试剂烃化反应应用C-O-CH-CH2N(C2H5)2ONH2普鲁卡因C-O-CH-CH2N(C2H5)2On-C4H9-HN丁卡因药效为普鲁卡因的10倍第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2磺酸酯3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂BaseWilliamson醚合成方法ROH+R’X——ROR’+HX1卤代烷为烃化剂反应机理：SN1R-XRX慢+决定反应速率R+R'OHR-O-R'快R-O-R'+HH消旋产物Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤