ARB的药理学特性-9.0

追本溯源：ARB的药理学特性MCC批号DIO1606599有效期2017-06-24，过期资料，视同作废ARB的发现之旅ARB的药理学特性ARB的疗效与安全性目录RAS发展中的里程碑事件Dr.Timmermans&Dr.Wong研发成功氯沙坦(ARB)19861957年，Skeggs提出了抑制RAS的三个途径，并预言抑制肾素将是最有效的途径Dr.Cushman&Dr.MiguelOndetti研发成功卡托普利(ACEI)1977ARB的研发历程•早在ACEI诞生之前，人们就已经开始致力于研发ARB。最初研发的目光集中于血管紧张素的肽类似物•1971年，沙拉新(非选择性肽类)被用于治疗高血压和充血性心衰获得成功，但只能静脉给药且价格昂贵•因此，研发目标逐渐明晰，即开发小分子非肽类物质，同时这些非肽物质需要具备与上述血管紧张素II肽类似物相似的对血管紧张素II受体的抑制功效和结合力•在19世纪70年代，人们注意到咪唑5-乙酸衍生物可以降低由血管紧张素II升高的血压，经过结构改造，1986年第一个口服ARB氯沙坦问世•之后，缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和奥美沙坦等ARB类药物也相继问世刘国树.中国循环杂志.2002;17(5):331-333.缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖钯催化交叉偶联反应•柏林墙倒前夕，可能无人想到，人类抵御疾病历史上一个重要的坐标也落在德国。1989年11月8日，Buhlmayer在瑞士巴塞尔合成了缬沙坦，那个阴冷的午后，彼时的化学家尚不知这将是高血压制药领域前所未有的珍贵发现•与时间赛跑，Buhlmayer率领的团队，领先竞争对手，提前2周递交缬沙坦的专利。1990年于瑞士优先评审并获得审批•2000年，代文®研发小组荣获美国化学协会“化学界英雄”殊荣•2010年，三位化学家因钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙坦的工具)获得诺贝尔化学奖ARB的发现之旅ARB的药理学特性ARB的疗效与安全性目录ARB的结构差异•从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团•这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1受体结合。不同的ARB中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合•替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构，脂溶性高SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合抑制RAS过度激活FerrarioCM.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2006;7(1):3-14.血管紧张素I血管紧张素原肾素血管紧张素IIACE血管紧张素转换酶AT1受体AT2受体血管收缩血管平滑肌肥厚水钠潴留交感神经激活血管扩张参与细胞生长、修复与正常死亡ARBAT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用，而AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用AT1受体功能•持续表达•通过肾小管介导肾重吸收钠•介导血管收缩、交感神经激活•介导细胞生长抑制血管内皮功能平滑肌增殖刺激结缔组织沉积促进低密度脂蛋白转运AT2受体功能•主要在应激或损伤状态下表达•介导血管舒张(?)•抑制细胞增殖•介导细胞分化•介导组织再生，凋亡UngerT,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Jun;1(2Suppl):S6-9.•细胞质量由细胞生长和细胞凋亡之间的平衡调节决定•激活AT1受体产生细胞生长和增殖•激活AT2受体诱导细胞凋亡生理状态下，AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能deGasparoM,etal.RegulPept.1999May31;81(1-3):11-24.病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体UngerT,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Jun;1(2Suppl):S6-9.•ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来更多保护•而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.AT2受体拮抗，可逆转ARB的降压作用deGasparoM,etal.RegulPept.1999May31;81(1-3):11-24.•图示为在肾性高血压大鼠模型中，ARB氯沙坦单独或联合AT2受体拮抗剂PD123319治疗，对SBP的影响AT2受体拮抗，可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用溶媒对照组(0.9%生理盐水)缬沙坦组心肌梗死面积(%)无抑制剂+艾替班特+PD123319**P0.01vs无抑制剂或溶媒对照组;†P0.05vs无抑制剂纳入雌性SpragueDawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10mg/kg/天、缬沙坦30mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD12331930mg/kg/天联合应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用SuangSuangKoidetal.Hypertension.2014;63:768-773.AT2受体拮抗，可部分逆转ARB抗动脉粥样硬化作用IwaiM,etal.Circulation.2005,112(11):1636-43.ApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养组AT2/ApoE双基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养组纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇)喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化，但该作用在AT2/ApoE双基因敲除小鼠中显著削弱ApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组AT2/ApoE双基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组动脉粥样硬化斑块体积百分比(%)高胆固醇缬沙坦*P＜0.05vs高胆固醇饮食；**P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食；†P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠+缬沙坦治疗•ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来更多保护•而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活，带来临床获益SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.大鼠心梗实验显示，ARB治疗3天，可使AT2受体表达增加1.UngerT,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Jun;1(2Suppl):S6-9.2.ZhuYZ,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2000Sep;1(3):257-62.ARB的降压作用部分归因于激活AT2受体deGasparoM,etal.RegulPept.1999May31;81(1-3):11-24.•图示为在肾性高血压大鼠模型中，ARB氯沙坦单独或联合AT2受体拮抗剂PD123319治疗，对SBP的影响ARB抗动脉粥样硬化作用部分归因于激活AT2受体IwaiM,etal.Circulation.2005,112(11):1636-43.ApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养组AT2/ApoE双基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养组纳入ApoE基因敲除小鼠和AT2/ApoE双基因敲除小鼠，分别采用正常标准饮食和高胆固醇饮食(含1.25%胆固醇)喂养10周，采集近端主动脉样本，冷冻切片，采用油红O脂类染色测定脂质沉积，采用苏木精复染测定病变区域缬沙坦治疗可抗动脉粥样硬化，但该作用在AT2/ApoE双基因敲除小鼠中显著削弱ApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组AT2/ApoE双基因敲除小鼠高胆固醇饮食喂养+缬沙坦组动脉粥样硬化斑块体积百分比(%)高胆固醇缬沙坦*P＜0.05vs高胆固醇饮食；**P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠高胆固醇饮食；†P＜0.05vsApoE基因敲除小鼠+缬沙坦治疗ARB抑制心肌梗死作用部分归因于激活AT2受体溶媒对照组(0.9%生理盐水)缬沙坦组心肌梗死面积(%)无抑制剂+艾替班特+PD123319**P0.01vs无抑制剂或溶媒对照组;†P0.05vs无抑制剂纳入雌性SpragueDawley大鼠，在心肌缺血再灌注损伤前单独接受阿利吉仑10mg/kg/天、缬沙坦30mg/kg或与B2受体拮抗剂艾替班特0.5mg/kg/天、AT2受体拮抗剂PD12331930mg/kg/天联合应用，治疗4周，测量血压、心脏质量和心肌梗死面积与溶媒对照组相比，缬沙坦可减少心肌梗死面积，但缬沙坦+AT2受体拮抗剂则可部分逆转该作用SuangSuangKoidetal.Hypertension.2014;63:768-773.ARB在肾脏的抗炎作用部分归因于激活AT2受体肾脏eNOS/β-actinmRNA正常Na+溶媒对照缬沙坦缬沙坦+PD正常Na+溶媒对照缬沙坦缬沙坦+PD缬沙坦显著抑制AT2受体拮抗剂PD的降低肾脏内皮/神经NO合酶(e/nNOS)作用肾脏nNOS/β-actinmRNA溶媒：5%葡萄糖水溶液†P＜0.01vs.正常Na+;*P＜0.05;**P＜0.01vs.低Navs.缬沙坦.低Na+低Na+纳入4周龄Sprague–Dawley大鼠，摄入正常Na+一周,其中8只进行安乐死后，其余大鼠喂养低Na+膳食8天，随机接受缬沙坦10mg/kg/8h;PD12331910μgkg/min;缬沙坦+PD;单用NOS抑制剂L-NAME100ng/kg/min、NO供体SNAPl.2μg/kg/min、ODQ0.12mg/kg/min或与缬沙坦、PD联用8h，每组8只，测量肾脏内皮/神经NO合酶mRNA、蛋白质表达并进行肾脏免疫染色HelmyM.Siragyetal.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol.2007;293:R1461–R1467.AT2受体激活可抑制心梗后心室重构YangZ,etal.Circulation.2002,106(1):106-11.与野生型小鼠相比，心脏AT2受体超表达转基因小鼠心梗后的左室收缩末期容积指数更小纳入10只野生型小鼠和12只心脏AT2受体超表达转基因小鼠，采用心脏核磁共振测定基线、心梗后第1、7和28天的心脏指标，评估AT2受体对左室重构的影响*P＜0.05vs野生型小鼠；†P＜0.05vs基线；‡P＜0.05vs心梗后第1天；#P＜0.05vs心梗后第7天左室收缩末期容积指数(μL/g)基线心梗后野生型小鼠心脏AT2受体超表达转基因小鼠•不仅使AT2受体不被阻断•而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体被激活•在对AT1受体亲和力相同的情况下，选择性越高，对AT2受体的激活越多SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.高选择性的概念•AT2激活所产生的有益作用提示：对AT1受体的选择性阻断程度会影响ARB治疗的获益。对受体选择性越高的药物，产生的有益作用就越多高选择性的优势AT1/AT2受体选择性或许是不同ARB最重要的区别AT1/AT2受体选择性影响ARB治疗的获益程度SiragyHM.AmJHypertens.2002;15(11):1006-14.受体选择性的概念•AT1与AT2受体亲和力的比值•受体选择性反映了对AT1、AT2受体亲和力的差异AT1受体亲和力AT2受体亲和力受体选择性缬沙坦的受体选择性是如何测定的？•采集大鼠主动脉平滑肌和人子宫肌层细