β-细胞功能与持久稳定控制血糖

-细胞功能与持久稳定控制血糖2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化-细胞功能修饰的机理胰岛素增敏剂改善-细胞功能的临床表现-动物实验结果-临床研究结果改善细胞功能的临床意义-持久稳定控制血糖-延缓疾病的进展主要内容2型糖尿病的病因及自然病程衡量-细胞功能的量化参数-AIRg-细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系2型糖尿病自然病程及-细胞功能减退的病理生理变化2型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减2型糖尿病β细胞功能障碍AdaptedfromSaltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661不同胰岛素敏感性人群糖尿病在25年间的累积发病率Martinetal.Lancet1992,54年ClinicalDiabetesVolume18,Number2,20002型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGT糖尿病阶段糖尿病发生NGT第一时相第二时相4003002001000胰岛素(pmmol/L)020406080100高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度在2小时内的变化葡萄糖=7.9mmol时间（分)AIR2000150010005000胰岛素(pmmol/L)时间（分)024681012胰岛素的快速分泌（第一时相分泌）第一时相胰岛素反应（AIRglucose）时间（分)对照（n=18）2型糖尿病（n=15）IRI(μU/ml)空腹血糖与胰岛-细胞功能间的关系AIRmax(pM)空腹血糖(mM)-细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系DI（处置指数)=SixAIRGAIRglucose(pmmol/L）-细胞功能(第一时相胰岛素分泌)和糖耐量的转归--(五年随访)WeyerJCI1999;104(6):787-794N=48N=31N=17基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIRglucose）之间的关系。StevenE.KahnJournalofNutrition.2001;131:354S-360S.不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和-细胞功能AIRglucose(pmmol/l）胰岛素敏感指数[Si;×10-5min-1/(pmol/L)]健康老年人2型糖尿病PCO妇女IGT有GDM病史的妇女2型糖尿病一级亲属75th55th25th5thDI=89N=316DI=55N=121NGTIGT/IFGDM2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性关系DI=15N=518胰岛素敏感性（1/Homa-IR）胰岛细胞功能(Homa-B)BAGUSTetalQJMed2003;96:281–288采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（％S）采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的β细胞功能（％B）BAGUSTetalQJMed2003;96:281–288采用内环境稳态模型技术（HOMA）评估Belfast饮食控制研究中饮食控制失败组的β细胞功能（％B）BAGUSTetalQJMed2003;96:281–288细胞功能的下降的两个阶段BAGUSTetalQJMed2003;96:281–288时期A时期B2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛素分泌和胰岛素抵抗Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,HomaB=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5),ΔI30/ΔG30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI=ΔI30/ΔG30/Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析2型糖尿病一级亲属糖耐量正常者OGTT血糖曲线下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗Homa-IR=空腹胰岛素*空腹血糖/22.5,HomaB=20*空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5),ΔI30/ΔG30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI=ΔI30/ΔG30/Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析糖毒性的影响脂毒性的影响-细胞功能修饰的机理多种因素可能促使-细胞功能进行性下降-细胞高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖基化胰淀素沉积胰岛素抵抗“脂质毒性”FFA,TG升高代谢综合症：肥胖引起的相关改变肥胖游离脂肪酸↑胰岛素抵抗↑血糖↑2型糖尿病心血管疾病甘油三脂↑HDL↓血压↑2型糖尿病发生的脂毒性假说Unger,Diabetes1995;44:863-870肥胖A.肥胖2型糖尿病前期B.2型糖尿病前期组织FaCoA↑细胞高胰岛素血症骨骼肌胰岛素抵抗肥胖组织FaCoA↑细胞高胰岛素血症骨骼肌胰岛素抵抗V=Unger,Annu.Rev.Med.2002.53:319–36脂质毒性与糖尿病自然病程(a)(b)(c)pmol/mg蛋白-细胞脂质毒性FFATG酯化氧化NO-细胞毒性UngerR.H.TrendsEndocrinol.Metab.(1997)7,276-282FFAiNOS胰岛素增敏剂改善-细胞功能的临床表现动物实验结果曲格列酮体外降低ZDF鼠胰岛甘油三酯瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与1mM棕榈酸盐±10mM曲格列酮(tro)孵育48小时Shimabukuroetal(1998)J.Biol.Chem.273,3547(ng/胰岛)胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与10mM曲格列酮（tro）孵育48小时，23mM葡萄糖灌注15分钟.胰岛素分泌增加高于基础I(3mM)葡萄糖db/db鼠糖尿病进展及-细胞功能异常和人类2型糖尿病平行糖耐量异常高胰岛素血症高血糖(12-25mmol/l)高低胰岛素血症-细胞胰岛素降低严重高血糖(25mmol/l)低胰岛素血症体重下降6-8周4-6月肥胖胰岛素抵抗噻唑烷二酮胰岛素增敏剂阻止干预阻止高血糖使血糖正常提高-细胞胰岛素分泌在db/db鼠有持续抗糖尿病活性血糖浓度(mmol/l)罗格列酮1mg/kg每天天数CholTGNEFA02468脂类参数(mmol/l)*******罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症用罗格列酮1mg/kg每天治疗db/db鼠22天对照罗格列酮罗格列酮改善db/db鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量血糖(mmol/l)01236100510152025*p0.05******胰腺胰岛素(mU/mg)024680123610****用罗格列酮(3mg/kg)治疗的天数均值±SEM(n=5)p0.001对照罗格列酮p0.01罗格列酮提高db/db鼠胰岛的胰岛素罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强db/dbrosiglibmet瘦(对照)使用罗格列酮后，db/db小鼠胰腺中胰岛的区域增大，染色密度增强对照罗格列酮100mm(放大后)2型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况ListerCAetal.Diabetologia1998;41(suppl1):660罗格列酮防止Zucker糖尿病肥胖大鼠的细胞凋亡对照RSG16周12周6周胰岛细胞数改变的机制研究**P0.05****100%173%100%93%100%0%100%200%相对水平β细胞数β细胞凋亡率胰岛细胞增生率HFNC46%高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响****143016051015202530凋亡细胞百分比（%）正常组高脂组高脂+ROS组正常组高脂组高脂+ROS组JClinInvest1997;100:1750-4瘦素(Leptin)减少一氧化氮引起的细胞调亡，保护细胞功能亚硝酸盐(pmol/胰岛/24h)ANO产物B活性（XTT检测法）活性%IL-1(pg/ml)AdCMV-Gal(8)AdCMV-leptin(14)配对饲养(6)肥胖ZDF大鼠(4)TZD类药物有效降低细胞内脂肪水平减轻一氧化氮毒性，保护细胞JClinInvest1997;100:1750-4************1501005003002001000100806040200A.TGng/胰岛B.亚硝酸盐pmol/胰岛/24h曲格列酮(mM)00110100100011010010瘦+/+ZDF肥胖fa/faZDFFFA(mM)C.活性%临床研究结果2型糖尿病-TRIPOD研究TZD治疗在预防2型糖尿病中的地位Diabetes51(9),2796-2803,2002介绍β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生，还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在2型糖尿病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。西班牙裔妊娠糖尿病妇女是2型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其β细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。曲格列酮治疗3个月后，其SI提高到88％。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留β细胞功能，并延缓或预防2型糖尿病的发生。曲格列酮预防糖尿病(TRIPOD)试验设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病青年女性((OGTT中五次血糖之和大于625mg/dl(34.7mmol/l),预测在今后五年中70%糖尿病发生危险性.研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少2型糖尿病发病率266例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮(400mg/日)组或安慰剂组TRIPOD试验纳入试验时作OGTT，以后每年复查以检测糖尿病的发生纳入时及试验开始3个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗(SI)及细胞功能（AIR），以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果在试验结束时未发生糖尿病者，于停药(或安慰剂)后8个月复查胰岛素抵抗及细胞功能基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIRglucose）之间的关系。StevenE.KahnJournalofNutrition.2001;131:354S-360S.)GDM的胰岛素抵抗和-细胞功能AIRglucose(pmmol/L）胰岛素敏感指数[Si;×10-5min-1/(pmol/L)]PCO妇女IGT有GDM病史的妇女健康老年人2型糖尿病2型糖尿病一级亲属曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，是否能减少糖尿病发生的危险性？问题1TRIPOD试验结果：在中位数随访期30个月期间–新糖尿病年发病率：安慰剂组12.3%，曲格列酮组5.4%–与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为糖尿病的危险度下降56%600102030405060试验时间(月)50403020100.0糖尿病发生率(%)安慰剂曲格列酮*P=.005*曲格列酮已从市场撤出.Buchananetal.Diabetes.2001;50(suppl2):A81.Abstract327-PP.TRIPOD:2型糖尿病的累积发病率0102030405060055安慰剂曲格列酮危险性下降56%TRIPOD:DM发病率糖尿病发生率(%)月象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，究竟是预防了，还是掩盖了糖尿病？问题2TRIPOD试验试验结束时未发生糖尿病的妇女中安慰剂组40例，格列酮组44例于8个月后复查，发生糖尿病者安慰剂组为6例(15%)曲格列酮组仅1例(2.3%)细胞功能检查显示，与试验开始时相比安慰剂组已减弱曲格列酮组仍保持稳定结论：治疗胰岛素抵抗奏效者，可减轻对细胞分泌胰岛素的要求，从而可预防细胞衰竭，并预防2型糖尿病TRIPOD:试验结束后糖尿病的发病率0102030405060每年21.2%每年3.3%055安慰剂曲格列酮糖尿病发生率(%)月8其预防作用的机制是什么？问题3安慰剂组(n=109)曲格列酮组(n=108)基线3个月P基线3个月P空腹血糖(mg/dl)94.3±10.497.2±14.50.00994.5±10.091.0±10.40.0001Kg(min-1x10