多发性硬化的药物治疗

多发性硬化药物治疗简介卫红涛临床药学病例介绍•患者：•张xx,女，49岁，身高155cm，体重74kg。BMI：30.8•体表面积：1.795m2•[M2=0.0061H（cm）+0.0128T（kg）-0.1529]•[M2m=0.0057H（cm）+0.0121T（kg）+0.082]•[M2f=0.0073H（cm）+0.0127T（kg）-0.2106]病例介绍•既往史：双眼交替发作视神经炎病史26年，发作3次以上，曾于外院口服激素治疗，症状可缓解；多发性硬化病史1年，给予激素治疗后好转；高血压病史3年，最高血压达155/80mmHg，规律口服硝苯地平控释片30mg，qd，盐酸阿罗洛尔片10mg，bid。血脂代谢异常病史3年，平素口服立普妥20mg，qn。•2014年9月多发性硬化发作。病例介绍•现病史：2015-9-1无明显诱因出现左侧肢体麻木，伴有头昏。2015-9-3自觉走路不稳，向右侧偏斜，需他人搀扶行走。2015-9-4自觉右耳听力下降，遂就诊。行头颅CT检查示右侧桥小脑脚区低密度，较2014-08-22CT所示无著变化。病例介绍•诊断：•左侧肢体麻木、走路不稳原因待查•多发性硬化？•视神经脊髓炎？•脑梗死？•高血压病1级（极高危组）•血脂代谢异常病例介绍•相关治疗：•1、继续激素冲击，并逐渐减量，关注病情变化。•2、适当使用胃黏膜保护剂，避免应激性溃疡，补钙，监测血糖变化。•3、卧床，减少活动，避免股骨头坏死的发生。多发性硬化的定义•多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病。•病因不明确，可能与遗传、环境因素、病毒感染及自身免疫等相关。•最终导致中枢神经系统髓鞘脱失、少突胶质细胞损伤，部分可有轴突及神经细胞受损。多发性硬化的现状•患病率：100～200/10万人（欧美）0.88～10/10万人（小规模流调）•多于20～50岁发病•女：男=2～3：1•临床不能治愈•5年内半数患者难以从事原先的工作，15年内50%的患者难以独立行走，30年内达到80%。多发性硬化的分型•RRMS：急性发作与复发成稳定病程•SPMS：现有RRMS，神经恶化逐渐进展•PPMS：从发病即进展性神经恶化•PRMS：从发病即进展性神经恶化，伴复发•CIS：单次发作后到CDMS之间多发性硬化的临床表现•首发症状：•肢体无力•感觉障碍•视觉障碍多发性硬化的诊断•CSF•诱发电位•MRI•脑脊液细胞学检查和免疫球蛋白测定•EDSS评分•神经检查正常（所有的功能系统评分都为０）•没有残疾，只有功能系统的轻度异常体征•没有残疾，有超过1个功能系统的轻度异常体征•累及1个功能系统的轻度残疾•累及2个功能系统的轻度残疾•累及1个功能系统的中度残疾或累及3-4个功能系统的轻度残疾；行走不受限•行走不受限，1个功能系统的中度残疾，合并有1-2个系统的评分为２；或2个功能系统的评分为３；或五个功能系统的评分为２（其他是０或１）•行走不受限；即使有累及1个功能系统的较为严重的残疾（评分４分，或超过前几步总和的分级），其他系统为０－１分，但生活自理，起床行走时间大于１２小时；不休息独立行走５００米•行走不受限；每天大多数可以站立，能完成正常工作，但活动部分受限并需要少许帮助；特点是累及1个功能系统的相对严重的残疾（评分４分，或超过前几步总和的分级），其他系统为０－１分；不休息独立行走３００米•残疾严重，影响日常生活和工作；不休息独立行走200米；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为０－１分•不休息独立行走100米；残疾严重，影响日常生活和工作；1个功能系统的评分为5分，或低于前几步总和分级，其他系统为０－１分•间歇行走，或一侧辅助下行走100米，中间休息或不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+•双侧辅助下可以行走20米，中途不休息；2个以上的神经功能系统评分大于3+•辅助下行走不超过5米，活动限于轮椅上，可独立推动轮椅；轮椅上的时间超过12小时；1个以上的功能系统评分为4+，少数情况下锥体束评分为5分•几乎不能行走，生活限于轮椅上，辅助下才能挪动，不能整天呆在标准的轮椅上，需要自动轮椅；1个以上的功能系统评分为4+•活动限于床、椅、轮椅，每天有一定时间在轮椅上活动；生活可以部分自理，上肢功能正常；几个功能系统的评分为4+•每天大多数时间卧床；生活部分自理，上肢保留部分功能；几个功能系统评分为4+•卧床不起，可以交流，吃饭，大多数功能系统评分为4+•完全卧床不起，不能正常交流，吃饭，大多功能系统评分为4+•死于多发性硬化，直接死因为呼吸麻痹，昏迷，或反复痫性发作。多发性硬化的常见并发症•痛性痉挛•慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑•乏力疲劳•震颤•认知障碍•性功能障碍•膀胱直肠功能障碍多发性硬化的药物治疗•分型与药物•急性复发：糖皮质激素•CIS：•RRMS：一线：β-干扰素GA•二线：那他珠单抗IVIg血浆置换AZT•米托蒽醌（严重复发-进展）•SPMS：进展期β-干扰素米托蒽醌•二线：CTXMTXAZTCsA•PPMS：疲劳：金刚烷胺；尿失禁：溴丙胺太林；痉挛疼痛：巴氯芬•PRMS：米托蒽醌•其他药物：MTXCsA克拉屈滨（Cladribine）FK506并发症的对症治疗•痛性痉挛：卡马西平•慢性疼痛，感觉异常，抑郁焦虑：普瑞巴林、SNRI、NaSSA、SSRI。•乏力疲劳：金刚烷胺•震颤：苯海索、阿罗洛尔•认知障碍：胆碱酯酶抑制剂•性功能障碍：西地那非多发性硬化的治疗策略•早期治疗：CIS-RRMS•强化治疗：•联合治疗：INF-β+那他珠单抗；激素+MX•其他治疗：CTMMTXCsA•康复治疗及生活指导•戴永强，胡学强《多发性硬化的治疗进展》中国处方药2010.11No.104药物介绍（1）•糖皮质激素：•大剂量冲击疗法：•方案1：1000mgQD连用3~5天输注时间3~4h•方案2：500mg-1000mgQD连用3~5天+250mg-500mgQD连用2-3天3-4W内减完•小剂量口服：维持治疗2-3周，效果存在争议药物介绍（1）•常见不良反应•水电解质紊乱•血糖变化•消化系统症状•骨质疏松及股骨头坏死•感染风险•精神神经症状药物介绍（2）•β-干扰素：•药理作用：抑制促炎因子IFN-γ的表达并抑制其免疫激活作用；促使TH1、TH2细胞恢复平衡；减少促炎细胞因子分泌；减少T细胞透过血脑屏障进入CNS；直接诱导T细胞凋亡•INFβ-1b：62.5ugihQoD每2次增加62.5ugihQoD至250ugQoD（倍泰龙）•INFβ-1a：22ugihQ3W连用2W加至44ugihQ3W（利比）•禁忌：白蛋白、甘露醇、醋酸钠过敏；严重抑郁伴自杀倾向；失代偿肝病的；孕妇及哺乳期妇女；癫痫未得到控制药物介绍（2）•不良反应及对策：•流感样症状、寒颤、发烧：出现：2-6h持续24h。连续使用2w-1m症状逐渐减轻•注射部位反应：“预热”药液、更换注射部位、局部冰敷、避免日照•肝功能异常：轻度（对症）重度（停药）2w-2m•白细胞降低：轻度—重度（停药）•脱发：停药药物介绍（2）•有效性与安全性•有效性：临床复发率下降30%；新发病灶减少78-83%，病灶容积下降14-17%。CIS—CDMS风险降低47%；ARR及EDSS评分下降41.2%及22.8%•安全性：长期应用5a。不良反应较为普遍，但多数症状轻微，大多伴随疾病的继续治疗而消失•王硕，吴江，韩金鸣《干扰素-β1b治疗复发缓解型多发性硬化16例疗效及经验总结》中风与神经疾病杂志2015年7月第32卷第7期•武勇立《干扰素在多发性硬化治疗中的应用》泰山医学院学报JOUＲNALOFTAISHANMEDICALCOLLEGEVol.36No.62015•倍泰龙/利比药品说明书药物介绍（3）•格拉替雷•药理：抑制机体的过度炎性反应；激活Ｔ细胞抑制炎性反应过程；促进CD8+T细胞在中枢神经系统内表达，诱导CD8+T细胞直接杀伤CD4+T细胞；降低Ｂ细胞膜上的协同刺激分子；够产生脑源性及其他神经营养因子•用法用量：20mgihQD/40mgihQ3W•禁忌：1，4二氧六环、溴化氢、醋酸、二乙胺过敏；严重抑郁伴自杀倾向；癫痫未得到控制•妊娠分类B级药物介绍（3）•不良反应及对策：•胸痛（13%）血管扩张（20%）感染（30%）皮疹（19%）注射部位反应（40%-60%）流感样症状（14%）无力（22%）呼吸困难（14%）•其他：呕吐、恶心、心动过速、水肿、瘙痒、焦虑====药物介绍（3）•有效性与安全性•有效性：与β-干扰素基本相同•安全性：GA更易引起注射部位反应、更容易引起磷酸激酶，肌酸激酶的增高•格拉替雷说明书•曹芳，付锦《对比干扰素β与醋酸格拉默治疗多发性硬化的新进展》中国神经免疫学和神经病学杂志2014年11月第21卷第6期ChinJNeuroimmunol＆Neurol2014，Vol.21.No药物介绍（4）•那他珠单抗•药理作用：阻止α-4整合素；阻止免疫细胞黏附及向组织迁移•用法用量：300mg/次4周1次连续使用1Yivgtt1h起效1m达峰0.7-2h消除半衰期11d•禁忌：对本药过敏患者，妊娠分类C药物介绍（4）•不良反应及对策：•PML：完善检查、密切监测•高血压、心动过速、晕厥、肌痛、胃炎：对症与支持治疗停药•进行性多发性白质脑病PML风险：（1）抗JCV（多瘤）抗体阳性（2）长期使用2Y（3）其他免疫抑制剂治疗史药物介绍（4）•有效性：可以降低RRMS的复发率（68%-73%），新病灶数减少83%，减少原病灶的大小•安全性：除PML外一般不良反应能耐受，PML发生率较低•李媛媛,李幼平,孙鑫《那他珠单抗治疗多发性硬化和克罗恩病的安全性及有效性Meta分析》中国医学科学院学报•历远《那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病的新危险因素》药物不良反应杂志2012年2月第14卷第1期•那他珠单抗说明书药物介绍（5）•IVIg•药理作用：含有IgG抗体，能形成复杂的免疫网络，所以具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用•用法用量：0.4g/（kg*d）ivgtt连用5d之后每隔4W重复一次使用4-6次•推荐用于：一二线药物不良反应不能耐受或妊娠及产后的患者药物介绍（5）•不良反应及对策：•过敏反应：全身反应：可出现发热、寒战、皮疹、恶心、头疼、胸闷等。==输注速度过快神经系统副作用：头疼==输注速度过快•无菌性脑膜炎溶血、肾脏的损害药物介绍（5）•有效性与安全性•有效性：EDSS评分30例患者中基本治愈5例，近期缓解者16例，总有效率70%。显示急性期及亚急性期均有明显效果，慢性进展型亦有一定程度改善。•安全性：输注反应，发热畏寒，肌痛，皮肤潮红等，一般出现于输注后12-24h，持续几小时可缓解。可于输注前给予抗过敏后小剂量技术预防•杨雪松《大剂量丙种球蛋白治疗多发性硬化疗效分析》中国实用医药2012年1月第7卷第1期ChinaPracMed，Jan2012，Vol．7，No．1•黄宇《免疫球蛋白对多发性硬化复发影响的随访研究》内科2014年10月第9卷第5期•说明书药物介绍（6）•米托蒽醌•药理作用：DNA嵌入剂；对RNA也有干扰作用；抑制拓朴异构酶II；抑制INF-γ和IL-2的分泌。•用法用量：8-12mg/m2ivgtt+500mlN.S.总剂量140mg/m2•禁忌症：有骨髓抑制或肝功能不全者，心衰药物介绍（6）•不良反应及对策•1.骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少：定期化验血常规与血生化•2.心脏毒性：监测心脏功能，尤其是左心室射血分数若LVEF50%停药•其他：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻药物介绍（6）•有效性与安全性•有效性：与硫唑嘌呤比较2a•1.治疗组的复发率为20.0%，对照组为66.7%；•2.EDSS评分明显降低•安全性：骨髓抑制症状，左室射血分数变化•陈颖，《米托蒽醌治疗进展型多发性硬化的疗效及安全性观察》广东医学院学报第29卷第4期2011年8月•盛明，刘慧霞，张燕柳《米