沙利度胺治疗风湿病

沙利度胺治疗风湿病沙利度胺历史回放：从悲剧到希望19541957196119651991199419982000TodayThalidomide被合成在德国生产并上市Thalidomide退市报道对麻风病人皮疹有效报道抑制TNFα表达抗血管生成特性FDAapprovesforENL报道对MM有效治疗风湿病Paradigmshift神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑制由bFGF诱导的血管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素的表达免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子的表达，促进Th免疫反应的转换沙利度胺的作用机理疗效副作用神经效应：镇静、止吐困倦抗血管新生效应：致畸-海豹胎；抗肿瘤的生长和转移；皮疹和血管炎疗效相关免疫调节活性：AS；RA；Still’s病；血管炎；多种难治性皮疹转换转换沙利度胺抑制单核细胞来源的TNF-α合成1991年:沙利度胺减少TNF-α的表达TNFαTNFαTNFαTNFαTNFαMonocyte/macrophage沙利度胺TNFα–tumornecrosisfactor致炎性细胞因子是炎性疾病的治疗靶向沙利度胺Thalidomide1950s1998y免疫调节抗炎抗血管生成风湿病炎症性疾病血液系统肿瘤实体瘤移植物抗宿主病皮肤病HIV感染相关疾病2006y抗增殖促凋亡1961-1962y白塞病复发性口腔溃疡沙利度胺硬皮病Crohn病肺间质疾病……成人Still病类风湿关节炎红斑狼疮血清阴性脊柱关节病沙利度胺在风湿病治疗中的应用许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-α的异常表达,且多伴血管炎表现,是沙利度胺治疗的理论依据对药物副作用的担忧/恐惧国外对适应证的严格掌握，FDA-麻风性皮肤结节红斑；MM获得药物相对困难药物价格昂贵（国外）目前沙利度胺在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因S.T.E.P.S.TMProcessofobtainingthalidomide…就诊知情同意指令性避孕药咨询妊娠检测教育CDS.T.E.P.S.TM注册药师提供处方医生电话调查病人电话调查药师电话Celgene系统接受发药权获取处方权Celgene语音系统病人获取Thalidomid®多项研究证实：反应停对难治性AS是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子TNF-α基因表达受抑制有关比利时学者报道21例SPA患者经反应停治疗后，所有的关节疼痛均缓解黄峰等用反应停治疗30例AS，在6个月时显示最大疗效沙利度胺在强直性脊柱炎中的应用沙利度胺治疗难治性AS入选条件对常规治疗6个月无效ESR/CRP水平明显升高HLA-B27阳性，已生育的男性患者病情活动，疼痛、僵硬明显主要观察指标BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert四级积分开放研究，为期一年，随访1年患者和医生的总体评价积分沙利度胺治疗前后BASDAI变化疲乏程度颈、背与髋部疼痛的程度颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度触压痛的程度晨僵程度晨僵时间020406080100Months(用药后各评价点均有统计学显著性）03161215停药沙利度胺治疗前后BASFI变化020406080100136Months穿袜子向前弯腰够高处物品从椅子起身从地板起身不需扶物直立爬12~15级台阶看自己的颈部参加耗体能的活动从事全职工作或家务12150Stopthalidomide(用药后各评价点均有统计学显著性）AMstiffness020406080100120123456Minutes沙利度胺治疗前后晨僵时间的变化01361215totalbodypaintotalspinalpain0.00.51.01.52.02.53.0MonthspaintotalbodypaintotalspinalpainStopmedication沙利度胺对躯体与脊柱总体疼痛的影响01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR对cDNA阵列结果的验证TNFalphatranscripts(N=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)80%的AS患者治疗有效，50%的患者达到4/7主要疗效指标改善50%ESR/CRP水平均明显下降抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-11,MIP-2，c-jun,MAL，OX40配基结果沙利度胺对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物Scoville用反应停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治疗7例难治性RA5例完成疗程者中有4例在3-9个月时关节压痛改善和肿胀减轻沙利度胺在RA中的应用ArthritisRheum,1998,41(9Suppl):S60.单用反应停治疗31例难治性RA患者的3年开放性临床试验-17例(55%)因效果不佳及副作用在第4个月退出-14例完成4个月疗程(平均260～300mg/d),其中4例疗效显著,6例部分疗效,另4例无效-9例有效者继续治疗4个月以上,其中6例有进一步改善沙利度胺在RA中的应用JClinRheumatol,1999,1:261-7.作为单一药在RA的治疗上有一定程度疗效,但剂量增加时这种益处又与其显著毒性相关联是否小剂量作为RA联合治疗方案的一部分?对难治性still病可获得较好疗效，尤其是SOJIA沙利度胺在RA中的应用与其他DMARDs合用---普通人能使用的TNF-抑制剂与生物制剂合用-减少生物制剂的用量或延长治疗间期生物制剂停用后的序贯治疗沙利度胺在AS、RA使用的思路SLE1975年BarbaRubio等首先报告反应停对盘状红斑狼疮有显著疗效本药对亚急性皮肤型红斑狼疮有相似的疗效。尤其适用于局部使用皮质类固醇激素和口服氯喹无效的严重病例Mifsud等认为盘状红斑狼疮用400毫克/日的开始量效果较好，国内报道用100-200毫克/日已足够，皮损明显好转后递减剂量一般在服药1周内开始临床改善，多数病例在3周至2个月内皮损消退，个别患者可长达6个月后才完全消退沙利度胺在红斑狼疮中的应用概况Thalidomide治疗SLE皮损文献报道反应停用法：100mg/d睡前服用，有效后减至50mg/d.评判标准：无效；部分有效（减少》50%）；完全有效缓解时间2-12周；平均7周最小剂量50mg/隔日结果92%5%3%有效部分有效无效Acaseseriesof48patientstreatedwiththalidomide.JDrugsDermatol.2008Aug;7(8):769-73（BaylorCollegeofMedicine,Houston,TX）48patients(M18,F30)，ageof49.6years(range:20-79).结节性痒疹,CCLE,SCLE,SLE,扁平苔藓,扁平毛囊苔藓,皮肤结节病对标准治疗无效.Patientsweretreatedforameanof7.5months(range:3daysto70months).amajorityofpatientsexperiencedclinicalimprovement.副作用-peripheralneuropathy最常见.结论:Thalidomide对顽固性的皮损有效反应停是近代治疗本病的最有效的药物之一轻型用100毫克/日，控制症状后减为50毫克/日，连服1-3个月严重型开始用300毫克/日，病情控制后减为100毫克/日，连用1-3个月一般轻型者在一周内损伤消失，严重者1个月内痊愈。反应停不仅能迅速控制病情，而且还能控制复发沙利度胺对复发性口腔溃疡的治疗Thalidomide治疗白塞病低剂量(75mg/d)临睡前口服泼尼松沙利度胺在白塞病治疗中的应用75mg/d1～2w50mg/d2～8w25mg/d4～12w25mg/biw25mg/w……李琳郑捷《中华医学会第14次全国皮肤性病学术年会论文汇编》2008年结果口腔溃疡愈合时间口溃持续时间减少结果每次发作的溃疡个数减少；无溃疡发作的间期延长结果治疗前后的口溃频率李琳郑捷《中华医学会第14次全国皮肤性病学术年会论文汇编》2008年沙利度胺的安全性尽管“反应停”已经被更多的称呼为沙利度胺但是除了它对孕妇所导致的严重致畸副作外它是否还有其他的不良反应？其不良反应发率如何？是否有更严重不良反应发生？沙利度胺治疗风湿病的疗效和安全性方法：回顾性记录和分析在北京301门诊或住院过程中接受过沙利度胺或正在接受该药治疗的风湿性疾病患者是否出现过不良反应，其程度、持续时间及预后等，并分析出现不良反应的可能相关因素进行归纳总结和分析。杨春花黄烽中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，2008收集并分析了40例服用沙利度胺的患者，包括AS24例、JAS1例、SpA2例、BD12例和大动脉炎1例年龄分布在17-58岁之间，男性31例，女性9例；平均病程：（8.5±7.3）年结果杨春花黄烽中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，2008服用方法：除2例患者外，其余患者均为睡前一次服药用药时间最长为3年半，最短为4天。用药剂量为（25～200）mg/日疗效：总有效率为85%，其中疗效很好为27.5%、效较好为27.5%、疗效一般为30%、无效为6例（15%）服用方法及疗效杨春花黄烽中华医学会第十三次全国风湿病学学术年会，2008结果：不良反应88771066431110510152025303540嗜睡头皮屑增多白细胞下降嗜睡乏力便秘口干无不良反应头皮屑增多手足麻木水肿皮疹入睡困难白细胞下降腹痛沙利度胺对强直性脊柱炎和白塞病有肯定疗效不良反应主要表现为嗜睡、口干、便秘和一过性手足麻木停药后消失结论沙利度胺对肝肾血液系统等重要脏器不良反应非常轻微安全性较好副反应PNS麻木,感觉异常,肢端疼痛,烧灼感(30%)CNSHangover,神经过敏,震颤(10%),精神错乱,耳鸣,疲劳(20-50%),抑郁(5-20%),头昏眼花,嗜睡(50%),头痛,血压波动,心动过缓(5%)GI便秘(50%),恶心(5-20%)血液深静脉血栓(5-30%)Skin红掌,皮肤红斑(25%),指甲变脆,瘙痒(20-50%)生殖系统致畸(CriticalWindow,21-56daysafterconception.Effectsoutsidethistimeframeunknown),月经不调,性功能下降内分泌甲状腺机能减退和水肿(5-20%)Eleutherakis-Papaiakovouetal.(2004)Ann.Oncol.15,1151-1160神经系统副作用：正确服用方法：最好睡前服用；驾驶员等应避免应用神经损害如出现手（足）指（趾）端麻木，应该立即停用沙利度胺致畸作用：严格避孕措施副作用--预防肢体畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）无肢畸形（amelia）肢体发育不良（dysmelia，骨低塑性，无骨症）外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形1次服药50mg或25mg/日X2－3次即可Lancet,2004,363:169致畸性最危险的时期是孕3~8周沙利度胺的致畸作用孕期妇女严禁用沙利度胺抗TNF作用肯定，可作为抗TNF-制剂的替代与补充-优势：经济、方便、增加感染与肿瘤机会相对小-不足：疗效不如抗TNF-制剂、不良反应、反跳EULAR2006年会上，P.Woo教授指出，反应停的安全性足以在JIA和其他风湿病中使用SFDA已批准AS新适应症的临床研究，将为关节炎的治疗提供更多的选择沙利度胺2009展望AregretofthepastAhopefortheFuture？需要更多的临床实践，探索Thankyou