氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-2015

氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位------再认识结直肠癌转化性治疗方案的演变：RR不断提高有效率（%）支持治疗氟尿嘧啶伊立替康奥沙利铂5-FU15%卡培他滨19–25%IFL31–39%FLOX46%IFL+贝伐单抗45%vs35%FOLFOX45–54%Ox-CT+爱必妥KRASwt59%vs50%*FOLFIRI+爱必妥KRASwt57.3%vs39.7%FOLFIRI40–56%FOLFOXIRI60%vs34%BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22:1535-1546.FalconeA,etal.JClinOncol.2007;25(13):1670-6.VanCutsemE,etal.JCO2001;19:4097-4106.*12周时的ORRPEAKII期CT+Pani64%CT+Bev60%FIRE-3III期RRCT+Erbi62%CT+Bev58%FOLFOXIRI+Erbi70-80%80405III期OSCT+Erbi~30MCT+Bev~30M氟尿嘧啶类药物发展史•5-FU•第一代口服氟尿嘧啶类药物•第二代口服氟尿嘧啶类药物相关临床指南推荐结直肠癌化疗的趋势国产卡培他滨（首辅）的药效特点内容鼻咽癌肺癌直肠癌结肠癌乳腺癌肾癌肝癌胃癌食管癌卵巢癌胰腺癌5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石氟尿嘧啶类药物-可治疗的肿瘤5-FU:胃肠癌治疗不可或缺的基石•1957年发明，1960年上市（Roche）•作用机理：–抑制TS（胸苷酸合成酶）→抑制DNA合成–插入RNA，干扰RNANHNHOOF5-FUDPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；5-FU的代谢与作用机制FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸5-FU增效•单用5-FU总缓解率约15～20％,OS6～8个月•合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)–本身无细胞毒作用，为生化调节剂–机制：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，对TMPS的抑制作用大大增加，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNA的合成。–用法：先用CF，后用5-FU•改变5-FU给药方案–剂量调节、持续输注–更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度5－FU/LVvs5-FU治疗CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5mon11.7mon(HR=0.90)0.004•5-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.•5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOncol.200422(18):3766-3775在5-FU基础上加用LV可显著提高缓解率，并可显著延长生存期5－FU/LV常用方案•推注方案（Bolus）MayoClinic方案RoswellPark方案•输注方案（Infusional）DeGramont方案AIO方案TTD方案5－FU/LV常用方案组成•MayoClinic方案LV20mg/m2，第1－5天5-FU425mg/m2静脉推注，第1－5天，每4周重复•RoswellPark方案LV500mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天5-FU500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复0h24h5-FUbolus425mg/m2×d1-5每4周重复LVbolus20mg/m224h5-FUbolus500mg/m2×d1,8,15,22,29,36每8周重复LV500mg/m20h2h5－FU/LV常用方案组成•DeGramont方案（LV5FU2）LV200mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天5-FU400mg/m2静脉推注＋5-FU600mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天,每2周重复LV200mg/m25-FUinfusion600mg/m20h2h24h5-FUbolus400mg/m2×d1,d2每2周重复Bolus.5-FUvsiv5－FU治疗CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.046RCT,1219pts静脉输注5-FU可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性5-FU的缺点–肿瘤选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性–半衰期短（t1/2:8-12分钟）•需要持续静脉输注（LV5FU2）•需要生化调节（左旋咪唑、醛氢叶酸–不能口服给药–需要住院，难以开展基于家庭的治疗–费用贵，患者不方便，生活质量降低氟尿嘧啶类药物发展史5-FU•第一代口服氟尿嘧啶类药物•第二代口服氟尿嘧啶类药物分子结构替加氟优福定ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)氟铁龙替加氟•1967年由苏联开发•通过CYP2A6转化为5-FU•静脉给药会引起无法忽视的GI毒性和中枢神经系统毒性•由于吸收性好，Fujii等人70年代将其作为口服药物在日本开发•但口服后5-FU的血药浓度很低ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)优福定•1978年Fujii等人发现尿嘧啶在人正常细胞中能阻止5-FU引起的增长抑制，但在肿瘤细胞中无此效果•据此开发尿嘧啶和FT的合剂优福定（FT：Ura=1：4）（加入尿嘧啶可改善对正常细胞的损害）ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)5’-DFUR(去氧氟尿苷；氟铁龙）•作为氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，服用后在体内被嘧啶核苷磷酸化酶转换成游离的5-FU，从而发挥其抗肿瘤作用。•动物肿瘤实验及临床检测均证明，肿瘤内嘧啶核苷磷酸化酶含量及活性显著高于正常组织，故本品在肿瘤组织内5-FU的转化率亦明显高于各正常组织器官，依次为宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、大肠癌及胃癌，尤其大肠、胃及乳腺癌瘤组织内5-FU浓度明显高于正常组织及血浆含量，从而可选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常组织的损伤较小。ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)氟尿嘧啶类药物简介•5-FU•第一代口服氟尿嘧啶类药物•第二代口服氟尿嘧啶类药物分子结构替加氟优福定ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)氟铁龙S-1卡培他滨卡培他滨：capectabine•一种改变了结构的、肿瘤内活化的新型氟尿嘧啶口服制剂•作用机制：–胃肠道内以原型吸收–然后首先在肝脏内经羧酸酯酶转化为5-脱氧氟胞苷–后在肝脏和肿瘤组织内经胞苷脱氨酶作用转变为5-脱氧氟尿苷–最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶（TP酶）转化为5-FU肝脏肿瘤YX5-FUYX5-FUX5-FUA酶B酶（无活性)小肠肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷CyD=胞嘧啶脱氨酶CE=羧酸脂酶卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FUTP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织EurJCancer.1998Jul;34(8):1274-81.TumorNormalTissue*P0.05ANDREWD.SEIDMAN,etal.TheOncologist2002;7(suppl6):1-3CancerChemotherPharmacol.2000;45(4):291-7.口服卡培他滨后肿瘤组织内5-Fu浓度明显高于血浆内给予卡培他滨和5-FU(iv)后组织内5-FU浓度比值0510152025Ratioof5-FU肿瘤/正常组织正常组织/血浆肿瘤/血浆卡培他滨静脉5-FU•卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象21倍1：1：1肿瘤组织中更多TP酶将卡培他滨转化为5－FUSchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7x3.2*Tumourtissue*RatioofmedianvaluesNormaltissuePlasma5-FUx21.4*5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FUCXF280人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调CassidyJetal.JCO2004;22:2084-2091*P0.05AE机制：药物毒性及DPD酶基因多态性毒性主要来源于F-RNA和5-FU代谢物ExpertOpin.DrugDeliv.(2012)9(3)•卡培他滨做为5-Fu前体药物，存在以下2个优势•肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培他滨选择性的作用于肿瘤组织•在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调肿瘤组织内的TP酶，此现象提示奥沙利铂和顺铂与卡培他滨具有协同作用替加氟吉美嘧啶奥替拉西替吉S-1奥作用机理S-1,MOAClinPharmacokinet2001;40(2):85-104替加氟S-1主要活性成分，5－FU前体，1968年起用于临床主要在肝脏代谢选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转移酶，减少胃肠道副反应吉美嘧啶抑制CDHP降解5-FuS1的生物调节机制肝脏FT:替加氟；CDHP:吉美嘧啶；Oxo:奥替拉西钾CDHPF-β-Ala神经毒性如果无DPD酶抑制剂，将有85-90%的5-FU被DPD酶代谢分解5-FUFT肝P-450DPDOxoFUMPOPRT5-FU消化道毒性消化道FUMP：氟脲嘧啶核苷；F-β-Ala:氟-β-丙氨酸；OPRT:乳清酸磷酸核糖基转移酶5-FUFUMPOPRTCDHPF-β-AlaDPD抗肿瘤疗效肿瘤神经毒性UFTCapecitabineDoxifluridineTS-1Timeafteradministration024681012140501001502002505-FUCVI(hrs)(莫尔数比:爱斯万=1)爱斯万40mg/sm1.0优福啶200mg/body3.35-FU静脉滴注370mg/sm14.2氟铁龙800mg/body11.2卡培他滨828mg/sm11.5Plasmaconc.（ng/ml）优福啶卡培他滨氟铁龙S1氟尿嘧啶类药物的5-FU血药浓度5-FU属于时间依赖性药物，保持足够长的时间接触非常重相关临床指南推荐•卡培他滨在结肠癌辅助化疗中的作用•卡培他滨在晚期结直肠化疗中的作用结肠癌:辅助化疗的历史简介•1960s开始探索肠癌辅助化疗的临床应用•……….辅助化疗进入5-FU时代•1990术后辅助化疗(5-FU+LV或lev)优于单纯手术•19985-FU/LV优于5-FU/lev，Lev不是必须•19985-FU/LV：6个月=12个月•1998LV：高剂量=低剂量，但副作用增加•1998每周方案疗效=每月方案•2001FU化疗获益：老年人=年轻人•20025-FU用法:输注安全性优于推注，疗效相当•..…….辅助化疗进入后5-FU时代：•伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究•靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）结肠癌:辅助化疗临床决策一览卡培他滨用于无转移结肠癌的术后辅助化疗无转移结肠癌根治性切除术Tis，T1-2N0M0II期：无高危因素，未侵及浆膜（T3）临床试验；观察；卡培他滨或5-FU/LVII期：伴高危因素，侵及浆膜（T4）FOLFOX；CapeOXIII期（T1-4N1-2M0）首选：FOLFOX；CapeOX其他方案：FLOX；卡培他滨或5-FU/LV定期复查卡培他滨用于无转移