直肠给药吸收

1非口服给药的吸收药剂教研室2Maincontents第一节注射给药第二节皮肤给药第三节黏膜给药的药物吸收1.口腔粘膜给药2.鼻粘膜给药3.肺部给药4.直肠与阴道给药第四节眼部给药3第一节注射给药注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床应用剂型。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠道降解的药物，常以注射方式给药一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射给药。4一、注射给药的途径与药物吸收药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有:静脉注射、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等1.静脉注射静脉注射其生物利用度可看作为100%，实际上在注射结束的同时，血药浓度已达最高,但是存在“肺首过效应”5是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。2.肌内注射63.皮下与皮内注射（1）皮下注射将药物注射到疏松的皮下组织中。由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。（2）皮内注射将药物注入真皮下。吸收差，只适用于诊断与过敏试验。4.动脉内给药将药物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向特殊组织或器官。较少使用。75.腹腔注射药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。6.鞘内注射将药物直接注射到椎管内，可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。由此可知，药物以静脉注射于血管中吸收最快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。8二、影响药物吸收的因素血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响。91.生理因素(1)注射部位的血流状态是主要影响因素。注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量三角肌大腿外侧肌臀大肌，吸收速度也是三角肌大腿外侧肌臀大肌。淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。10(2).注射给药的首过效应在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使不通过肝脏，其吸收速度以及吸收以后组织内的药物分布，亦可受到严重的影响。如海他西林(Hetacillin)肌注后30min内，只存有少量原形药物，大部分变成了氨苄青霉素，其血药浓度高峰比直接注射氨苄青霉素延迟1～2h出现。11二、影响药物吸收的因素2.理化性质影响无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环。注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统运行。12采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如分子量。分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴吸收。但对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配系数和解离度影响。体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。133.剂型因素溶液型注射剂：有些难溶性药物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂。一些药物的pH常被调节而偏离生理条件渗透压也会影响血管外注射溶剂影响油为溶媒、高分子附加剂混悬型注射剂乳剂型注射剂微粒型注射剂14第二节皮肤给药的药物吸收特点：皮肤外用制剂如软膏剂、硬膏剂等主要用于皮肤表面，起保护皮肤与局部治疗作用。经皮吸收作为全身给药途径也有很多研究一、皮肤的结构与药物的转运皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1.8～2.0m2，占体重的14%～16%。皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneoustissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skinsurfacelipids），主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。15皮肤的基本结构161．表皮角质层和活性表皮层合称表皮，角质层与体外环境直接接触，厚度依身体不同部位而异，是药物渗透的主要屏障。角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成，水和多数化合物难以透过。活性表皮处于角质层和真皮之间，由活细胞组成，细胞膜具脂质双分子层结构，细胞内主要是水性蛋白质溶液，某些情况下，这种水性环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障动脉、静脉、淋巴管分支分布于从真皮-皮下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间.172．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富神经末梢。183．皮肤附属器皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要途径。但一些离子型药物和水溶性药物，难于通过富含类脂的角质层，皮肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。4．皮下组织皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。192.药物在皮肤内的转运药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。202.药物在皮肤内的转运药物经皮吸收的机制主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度之差为动力,以扩散方式进行转运药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条21药物通过皮肤吸收途径22表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。在这条途径中，药物有两种途径扩散通过角质层(1)穿过角质层细胞到达活性表皮(2)也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，所以，药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。23药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，因此，通过皮肤附属器不是药物经皮吸收的主要途径。24影响药物经皮吸收的因素1.生理因素的影响不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。药物的经皮吸收存在着个体差异，不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。25人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤对刺激物的反应较黑人强，在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺，白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应，这可解释为白人皮肤渗透性大；同样，14C氟轻松在黑人皮肤中的渗透性小于在白人皮肤中的渗透性。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。26皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，渗透性变大。角质层中角蛋白与水有一定结合能力，角质层吸收水分后使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮肤渗透性变大。27此外皮肤表面寄生许多微生物，对药物有降解作用。皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原等。药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄28环境相对湿度亦可能影响角质层含水量。在非常低的相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性，当环境相对湿度高时皮肤变软。皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏溃疡、破损或烧伤等创面上的渗透性可能增加数倍至数十倍292.剂型因素(1)药物理化性质的影响1．分子量的影响低分子量的小分子药物容易透皮吸收，即小分子渗透比大分子快，相对分子质量在600以上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。2．熔点的影响由于药物经皮的给药动力学过程主要是被动扩散过程，低熔点的药物浓度高，因此，低熔点的药物容易透过皮肤。303．药物分子形式的影响分子型的药物较易透皮吸收，离子型的药物不易透皮吸收。4．油/水分配系数的影响用于透皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近。一般来说，透皮系数开始随油/水分配系数的增大而增大，但油/水分配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。315．药物浓度的影响皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响，浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。32(2)给药系统的性质剂型能很大程度上影响药物释放性能，药物从给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快,骨架型经皮贴片中药物释放较慢。利用脂质体作为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。33两种丁丙诺啡透皮给药系统所产生的血药浓度曲线图○－贮库为水凝胶介质；●－贮库为含醇凝胶介质343.吸收促进剂的影响由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求，因此，许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。吸收促进剂种类繁多，促吸收能力各有不同，因此，处方中选用何种吸收促进剂以及吸收促进剂的量是影响经皮给药系统中药物透皮速率的主要因素。褪黑激素贴片研究过程中发现，以EudragitE100为粘附聚合物材料时，使用不同种类的透皮吸收促进剂的贴片，其体外释药速率相差不大，但对皮肤的渗透性不同。354.离子导入法离子导入法是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程。药物分子在水溶液中其大分子往往呈胶体微粒状态，或因分子结构中所带基团或电负性不同而带电荷。在电场作用下，带电荷的药物微粒就向异性化方向移动。经皮离子导入就是利用这个原理使药物离子或微粒进入体内。离子导入既可以发挥局部治疗作用，也可以发挥全身治疗作用。既可以用于小分子离子型药物，也可以用于大分子药物，如胰岛素、血压加压素等。36特点离子导入途径：皮肤附属器(毛囊、汗腺、皮脂腺)离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。37离子导入示意图38超声导入法即超声波法,是用超声波促进药物经皮穿透(或吸收)的方法。超声促进药物吸收的作用机制主要有两方面：（1）超声波可能改变皮肤角质层的结构；（2）将皮肤附属器作为药物的传递透过通道。5.超声导入技术的应用39第三节黏膜给药的药物吸收一、口腔粘膜给药口腔黏膜给药是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药方法可发挥局部或全身治疗作用自1847年发现硝酸甘油可经口腔粘膜吸收进入人体血液循环系统，激发了人们开发研究口腔用制剂的热情。40（一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、固有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠道的降解作用另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降屏障。41(二)影响口腔黏膜吸收的因素（一）生理因素角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利于药物全身吸收。其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，上皮为角质化组织。42药物渗透性能顺序为舌下粘膜﹥颊粘膜﹥牙龈、硬腭粘膜。另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收。口腔粘膜作为全身用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间。43口腔黏膜吸收以被动扩散为主,低分子量的水溶性药物