系统性红斑狼疮药

CompanyLogo系统性红斑狼疮治疗“研究现状”CompanyLogo1传统疗法2新型免疫抑制剂3生物制剂4其他治疗方法CompanyLogo26pscreenedout154perterdintoobservasionalphase180PscreenedSeroiogicallyactiveClincallystable113pnotRandomized41pRandomizedMildorModerateFlares4pSevereFlares0pPreGroup21pPlacebo20pMildorModerate2pSevere6p18mYesNo糖皮质激素CompanyLogoCompanyLogo结论：中等剂量的泼尼松可以防止严重的狼疮复发，从而可避免以后使用大剂量的激素治疗。CompanyLogo环磷酰胺（CTX）欧洲狼疮肾炎试验（Euro-LupusNephritisTrial）得出了一个有意义的结果90例Ⅳ狼疮肾炎CTX，1g1次/月CTX,500mg,1次/2周BA每3个月冲击一次1mg/kg/dAZA6个月共6次CompanyLogo结论肾病缓解率复发率感染发生率A组54%29%A组是B组的2倍B组71%27%CompanyLogo提示：提示小剂量的CTX治疗后以AZA维持可以获得与大剂量CTX冲击治疗同样的效果，但副作用可以大为减少,AZA对于狼疮肾炎患者肾脏功能的长期保护作用与CTX相比无显著差异。有研究发现，可以通过检测患者的硫嘌呤甲基转移酶来监测AZA用药的安全性和有效性，这为我们提供了一个有益的工具。CompanyLogo吗替麦考酚酯（MMF）一项较大规模（共370例）的前瞻性开放性多中心研究显示，MMF（剂量≤3g/d)治疗SLE的效果并不优于CTX（0.5—1.0g/m)。Laskari等的回顾性研究显示，5—7次IVCTX（1.0g/m)冲击后给予MMF（2g/d)治疗，不但能有效控制SLE疾病活动，而且对绝经期前女性患者的卵巢功能也有保护作用2008年EULAR年会CompanyLogo研究者研究方法疾病病例随访药物用法结果Chan等单中心随机非盲增殖性狼疮肾炎426个月口服CTX/6个月→AZA对MMF2g/d→1g/d两组疗效及不良反应相似Malaysia等单中心随机非盲增殖性狼疮肾炎446个月MMF对CTX诱导治疗MMF组完全缓解率为26%,CTX组为12%(P0.05),Ginzler等多中心随机非盲狼疮肾炎Ⅲ-Ⅴ140-MMF对CTX诱导治疗完全缓解:MMF组16(23%),CTX组4(16%)。部分缓解:MMF组21例,CTX组17例。Contreras等随机狼疮肾炎5930个月CTX诱导有效后,用CTX、MMF或AZA维持MMF组复发少Chan等-狼疮肾炎5252个月MMF对CTX→AZA两组复发率相似Hu等单中心随机非盲Ⅳ型狼疮肾炎466个月MMF对CTX诱导治疗MMF较CTX更有效MMF治疗狼疮肾炎的临床观察CompanyLogo阿贝莫司（abetimus，LJP394)具有免疫调节功能的合成肽，是一种免疫调控物质，能特异性结合B细胞表面的抗双链DNA抗体，使特异性B淋巴细胞对免疫原无应答，不产生自身抗体，从而降低双链DNA抗体水平。超过800例SLE的患者资料显示：在阿贝莫司临床Ⅱ、Ⅲ期实验中持续使用阿贝莫司治疗相对照于安慰剂，能持久减少SLE患者体内双链DNA抗体，降低SLE肾脏和其他主要症状复发。CompanyLogo德国进行了Ⅲ期临床研究．317例狼疮性肾病患者每周接受一剂阿贝莫司100mg．用药46周．狼疮病人的蛋白尿比基线时减少50％以上．与安慰剂相比阿贝莫司可显著抑制SLE大发作，对有肾病病史的狼疮患者有良性作用。CompanyLogo他克莫司他克莫司是一种大分子肽，它阻止T细胞核中的核活化因子．从而抑制IL-2、肿瘤坏死因子等细胞因子及转铁蛋白的表达，并抑制IgE介导的变态反应，免疫抑制作用为环孢素A的10—100倍。利用0．1％的他克莫司软膏治疗常规方法无效的SLE皮肤损害共12例，6例患者明显改善，1例轻度改善，说明0．1％的他克莫司软膏治疗难治性的SLE皮肤损害是有效的，同时有文献报道其对难治性的狼疮膀胱炎（refractorylupuscystitis）有效.HiroshiMaruoka·SeiyoHonda·MasaakiTakeoTakeharuKoga·TakaakiFukuda·HisamichiAizawTacrolimustreatmentforrefractorylupuscystitisModRheumatol(2006)16:264–266CompanyLogo利妥昔单抗(rituximab)利妥昔单抗是人鼠嵌合的抗B淋巴细胞CD20的单克隆抗体，在体内能有效清除异常增生的B淋巴细胞。CompanyLogoStudytypeNo.ofptsTreatmentregimenSummaryofclinicalresultsPhaseI/IIdoseescalationOpen-labelpilot1810SingleRTXinfusionof100mg/㎡(lowdose[n=6])or375mg/㎡(intermediatedose[n=6]),or4weeklyRTXinfusionsof375mg/㎡(highdose[n=6])RTX(375mg/㎡)onceweeklyfor4weeks+prednisolone(0.5mg/kg/dayfor10weeks,taperedby4mgevery2weeksthereafter)ImprovedSLAMscoreat12monthsin11/17(65%)evaluableptsPartialremission(improvementinrenalparameters)in8/10ptswithinamedian(range)of2(1–4)months;ofthese,5ptshadcompleteremissionat3months(median);thiswassustainedfor12monthsin4ptsCompanyLogostudytypeNo.ofptsTreatmentregimenSummaryofclinicalresultsOpen-labelpilotOpen-labelpilot2411RTX(1,000mg)+CyP(75mg):twoinfusions,2weeksapartRTX(375mg/㎡)onceweeklyfor4weeks+CyP(500mg)co-administeredatfirstinfusion;immunosuppressivetherapyatbaselinehadbeenunchangedfor3monthspriortostudyandwascontinueduntilMonth6,followingwhichdosereductionwasallowedImprovementsinglobalandall8individualBILAGscoresat6monthsin23/24pts(96%)6completeand5partialresponses(follow-upthrough2yrs)(overall,significantreductioninmedianBILAGscores)CompanyLogo也有研究表明对于严重的狼疮肾炎，利妥昔单抗和MMF可以作为诱导治疗和维持治疗。对于肾活检证实为活动性肾炎（ISN/RPSIV或V），推荐方案：甲基泼尼松龙500mg冲击+利妥昔单抗750mg＋CTX500mgd1和d15天，然后使用1-2g的MMF，维持治疗2年。随诊1年时活动性指标和尿蛋白显著改善，血清肌酐水平维持稳定。结论：利妥昔单抗和MMF，联合环磷酰胺和甲强龙治疗，对于严重的活动性狼疮肾炎患者，是有效的诱导和维持治疗方案。CompanyLogo一项随访2年的开放多中心的临床试验显示，15例活动性难治性SLE患者经rituximab治疗后5例病情显著改善，7例发生严重不良事件，2例死亡（1例死于脑出血，另1例死于灾难性抗磷脂抗体综合征）1例于2个月时因使用免疫抑制剂而退出，作者认为要监控rituximab的严重不良反应.D.G.Arkfeld.ThepotentialutilityofBcelldirectedbiologictherapyiautoimmunediseasesRheumatolInt(2008)28:2062008年EULAR年会CompanyLogoCTLA4-Ig是人IgG1的Fc段与T细胞上CTLA4分子的融合蛋白,可抑制T细胞活化。狼疮鼠模型研究表明,该药物可减少尿蛋白,延长生存期。已用于类风湿关节炎患者,长期随访显示其疗效明显高于安慰剂。SLE患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验正在进行中。AbataceptCompanyLogoBLySinPatientswithSLELymphoStat-B（Belimumad)CompanyLogoLymphoStat-BInhibitstheBiologicalActivityofBLySCompanyLogo来至2008年EULAR年会资料示：多位学者采用安慰剂对照试验方法，用LymphoStat-B治疗449例SLE患者，结果发现3年治疗过程中，LymphoStat-B改善或稳定狼疮疾病活动性，减少复发机会，显著减少激素用量，降低IgG水平，抑制自身抗体和IgG独特型产生，升高补体水平；患者对LymphoStat-B亦有较好的耐受性，不良反应事件发生率与安慰剂组相似.CompanyLogo抗IL-10抗体在SLE患者中，IL-10水平偏高，但机制不明。IL-10有促进B细胞分化和抑制T细胞的作用，在活动性SLE患者体内其含量增高，抗IL-10单克隆抗体可阻断IL-10，减少自身抗体产生并恢复正常T细胞功能细胞功能。在一项开放性研究中，6例活动性激素依赖性SLE患者接受了一种鼠源性抗IL-10单克隆抗体的治疗，每日剂量20mg，静脉注射，治疗21d。结果显示，所有患者皮肤和关节症状改善，SLEDAI积分试验前为8.83±0.91治疗后为3.67±0.67，第6个月随访时为1.33±0.8.CompanyLogo抗肿瘤坏死因子a在SLE患者中，TNF-a含量过高，从而导致IL-l、IL-6、IL-8过度分泌。7例SLE的患者分别在0、2、6和l0周注入英夫利昔单抗(抗肿瘤坏死因子a的嵌合体)和硫唑嘌呤或者甲氨蝶呤，结果提示5例抗双链DNA抗体升高，4例组蛋白、染色质、抗心肌磷脂抗体不同程度增高，但仅是暂时性的，并不与SLE复发有确切关联。抑制肿瘤坏死因子后，提高细胞凋亡率在自身免疫性疾病治疗中扮演重要角色。注意其一些不常见的并发症如心力衰竭和药物性狼疮。CompanyLogo其他生物制剂其他已进行或即将进行临床试验的生物制剂还包括：抗C5a抗体，可能有益于抗磷脂综合征；ETI-104，与ds-DNA交联的红细胞受体的单克隆抗体，有助于免疫复合物的清除等等CompanyLogo免疫球蛋白静脉滴注CompanyLogo1.抑制受体介导的单核网状内皮系统的破坏作用2.抗独特性抗体作用3.调节Th1/Th2以及一些细胞因子，如IL-1的分泌CompanyLogo目前，免疫球蛋白静脉滴注适用于其他方法无明显效果或存在治疗禁忌证时的SLE重症患者或者只能依靠大剂量类固醇激素控制症状的SLE患者，静脉应用人免疫球蛋白治疗是有益的，国内外均有成功经验，能减少激素的使用量。但是它的临床治疗价值并不确定，因为诸多报道都是基于个案报道和小规模的病例，还要靠双盲、随机对照的实验来证实。有报道免疫球蛋白静脉滴注可以治疗难治性狼疮合并舞蹈病的患者（lupuserythematosuschorea)I.Lazurova&Z.Macejova&K