Meta分析、实用性强

Meta分析是一种基于文献资料的定量化综合评价多个同类独立研究结果的统计学方法。常用于临床试验、诊断试验和流行病学研究等方面的综合评价。它包括提出问题、收集和分析数据、报告结果等基本过程。Meta分析常用的方法有固定效应模型（fixed-effectsmodel）和随机效应模型（random-effectsmodel）。Meta分析的应用条件收集的研究资料要全面确定Meta分析研究资料的入选标准及排除标准研究资料效应指标明确各研究的同质性Meta分析的基本步骤提出需要并可能解决的问题，制定研究计划检索相关文献（PubMed、EMBASE及Cochrane医学图书馆）确定纳入和剔除标准，筛选Meta分析文献纳入标准应包括：研究假设和研究方法；研究开展或发表的年限；研究的样本大小；研究中患者的选择和病例的诊断及其分期标准；研究报告可提供OR（RR、率、HR）及其95％可信区间，或可以转化为OR（RR、率差、HR）及其95％可信区间；如为计量资料应可提供均数，标准差和样本量等。剔除标准应包括：重复报告；存在研究设计缺陷，质量差；数据不完整、结局效应不明确；统计方法错误且无法修正，无法提供或可供转化为OR（RR、率、HR）及其95％可信区间，计量资料无法提供均数和标准差。评价纳入文献的质量提取纳入文献的数据信息数据的统计学处理效应尺度（effectmagnitude）；异质性检验；效应尺度的参数估计及其图示；效应尺度的假设检验。统计软件：Cochrane协作网ReviewManager5.0敏感性分析结果的讨论与分析一、连续型变量资料的Meta分析对于连续型变量资料，Meta分析的效应尺度常有均数之差等。固定效应模型一般采用Inverse-variance法（倒方差加权法）；随机效应模型则是在Inverse-variance法基础上，采用DerSimonian-Laird法，引入校正因子对固定效应模型中的权重进行校正后再计算合并效应量及其95%置信区间。1．计算各个研究的均数之差id及其标准差dS12iiidXXiiiiinnSSS2122212.计算id基于固定效应模型的加权均数d和权重wi21iiSwiiiwdwdMeta分析方法与步骤3．异质性检验H0：12kddd，即k个研究的均数差值的总体均数相同H1：k个研究的均数差值的总体均数不全相同异质性检验统计量为222)()(dwdwddwQiiiiiH0成立时，Q(有时也记为QIV)服从自由度为ν=k-1的χ2分布。若P≤α（α一般取0.10或0.05），则拒绝H0，可认为各研究间异质性大，采用随机效应模型；若Pα，则不拒绝H0，可认为各研究间具有同质性，应采用固定效应模型。4．基于固定效应模型的合并效应量d的95%置信区间dSd96.1idwS15．基于随机效应模型的合并效应量DLd及其95%置信区间(1)合并效应量DLd及其标准误DLdS''iiiDLwdwd'1idwSDL其中，2'11iiww101)()1(222kQkQ当当（2）DLd的95%置信区间DLdDLSd96.16．结论若合并效应量的95%置信区间包含0，则表明效应合并量与0的差异无统计学意义，即试验组与对照组间差异无统计学意义；否则，表明效应合并量与0的差异有统计学意义，即试验组与对照组间差异有统计学意义。Meta分析森林图(forestplots)：它是以一条垂直的无效线(横坐标刻度为1或0)为中心，用平行于横轴的多条线段描述每个被纳入研究的效应量和可信区间，用一个棱形(或其它图形)描述合并的效应量及其可信区间，在平面直角坐标系中绘制出的一种图型。当统计指标OR、RR、RD及加权均数差和均数差的95%可信区间横线与森林图的无效线(横坐标刻度为1或0)相交时，表明试验组的效应量与对照组相等，可认为试验因素无效；当其95%可信区间横线不与森林图的无效线相交且落在无效线右侧时，表明试验组的效应量大于对照组；当其95%可信区间横线不与森林图的无效线相交且落在无效线左侧时,试验组的效应量小于对照组。二、两分类数据的Meta分析对于两分类数据的Meta分析，常用的效应指标有OR、RR和RD（相当于队列研究中的归因危险度（attributablerisk，AR））。表1第i个研究的的资料整理格式结果（+）结果（-）合计试验组aibin1i对照组cidin2i合计m1im2iNi（1）以OR为效应指标的统计量及其标准误iiiiicbdaORiiiiidcbaOR1111)ln(SE（2）以RR为效应指标的统计量及其标准误iiiiincnaRR21iiiiinncaRRSE211111)ln(（3）以RD为效应指标的统计量及其标准误iiiiincnaRD213231iiiiiiindcnbaRDSE固定效应模型的Meta分析方法有Mantel-Haenszel法（简称M-H法）、Peto法及Inverse-variance法。Peto法也称改良的M-H法，常用于以比数比OR为效应指标进行多个研究的合并。Inverse-variance法可用于计量资料的均数差，也可用于分类资料的OR、RR、RD等效应指标的合并。两分类数据的固定效应模型M-H法M-H法是分类变量固定效应模型常用的统计方法，可用于OR、RR、RD等效应指标的合并。（1）合并效应量MHOR、相应权重iMHw,及其标准误)}{ln(MHORSE的计算MH,iiMH,iMHwORwORiiiiMHNcbw,2221)}{ln(SHSRGFREORSEMH（2）合并效应量MHRR、相应权重iMHw,及其标准误)}{ln(MHRRSE的计算iMHiiMHMHwRRwRR,,iiiMH,iNncw1VUPRRSEMH)ln(其中，2121iiiiiiiNNcamnnP，iiiNnaU2，iiiNncV1（3）合并效应量MHRD、相应权重iMHw,及其标准误}{MHRDSE的计算iMHiiMHMHwRDwRD,,iiiiMHNnnw21,2KJRDSEMH其中,2213132iiiiiiiiiNnnndcnbaJ，iiiNnnK21（4）异质性检验统计量为：2ˆˆ)(wQMHii其中，2ˆSE1iiw这里，ˆ表示ln(OR)、ln(RR)或RD等指标。在H0成立时，Q服从自由度为ν=k-1的χ2分布。若Pα，则不拒绝H0，可认为各研究间具有同质性，应采用固定效应模型；否则，拒绝H0，可认为各研究间异质性大，应采用随机效应模型。(5)基于固定效应模型的合并效应量的95%置信区间对于OR或RR而言：MHMHSEeˆ96.1ˆ对于RD而言：MHMHRDSERD96.1（1）基于随机效应模型的效应合并量DLˆ及其标准误}ˆ{DLSEiiiDLwwˆˆ'1}ˆ{iDLwSE其中，ˆ表示ln(OR)、ln(RR)或RD等效应指标。（2）效应合并值DLˆ的95%置信区间对于OR或RR而言：}ˆ{96.1ˆDLDLSEe对于RD而言：}ˆ{96.1ˆDLDLSE两分类数据的随机效应模型三、诊断试验的Meta分析表2第i个研究资料整理格式金标准诊断试验+_合计+ai（TP）bi（FP）n1i-ci（FN）di（TN）n2i合计m1im2iNi真阳性数（TP）、假阳性数（FP）、假阴性数（FN）、真阴性数（TN）诊断试验的Meta分析常用的效应指标有灵敏度（Sen）、特异度(Spe)、阳性似然比(LR+)、阴性似然比(LR-)、诊断比数比（DOR）及ROC曲线等。1、基于灵敏度的Meta分析计算过程（1）各研究的灵敏度iiimaSen1（2）灵敏度的合并效应量Sen及其标准误SE{Sen}iimaSen1imSenSenSenSE1)1(}{（3）合并效应量Sen的95%置信区间}{96.1SenSESen（4）异质性检验，无效假设为H0：各研究的灵敏度相同；H1：各研究的灵敏度不全相同。异质性检验统计量为)ln()ln(211112mmcccmmaaaGiiiiiiSen其中，iaa，icc，imm11在H0成立时，G2Sen服从自由度为ν=k-1的χ2分布。若Pα，则不拒绝H0，可认为各研究是同质的，可以采用上面的公式计算Sen及其95%置信区间。2、基于特异度的Meta分析计算过程（1）各研究的特异度iiimdSpe2（2）特异度的合并效应量Spe及其标准误SE{Spe}iimdSpe2imSpeSpeSpeSE2)1(}{（3）合并效应量Spe的95%置信区间}{96.1SpeSESpe（4）异质性检验，无效假设为H0：各研究的特异度相同；H1：各研究的特异度不全相同。异质性检验统计量为)ln()ln(222222mmbbbmmdddGiiiiiiSpe其中，ibb，idd，imm22在H0成立时，G2Spe服从自由度为ν=k-1的χ2分布。若Pα，则不拒绝H0，可认为各研究是同质的，可以采用上面的公式计算Spe及其95%置信区间。SROC曲线法Moses等提出了一种基于ROC曲线的所谓SROC曲线法，该方法不受异质性或阈值的影响，并综合了灵敏度和特异度的信息，可综合评价诊断试验的准确度。ROC曲线是以灵敏度为纵坐标，1-特异度为横坐标SROC曲线，即综合受试者工作特征曲线，它是通过对真阳性率(truepositiverate，TPR)与假阳性率(falsepositiverate，FPR)进行Logit变换，将TPR与FPR间的非线性关系转化成一种线性关系，利用最小二乘法进行参数估计，建立SROC曲线回归方程，并获得综合评价诊断试验准确度的统计量。SROC曲线分析法的基本步骤如下：（1）计算各研究的TRPi与FRPi，对其进行Logit变换。iiiiSenmaTPR1iiiiSpembFPR12)1ln()(logitiiiTPRTPRTPR)1ln()(logitiiiFPRFPRFPR以)(logit)(logitiiiFPRTPRD为应变量，)(logit)(logitiiiFPRTPRS为自变量，建立直线回归方程：BSAD。（2）估计模型参数A及B。最小二乘法的原理,A及B的估计公式分别为2)())((SSDDSSBiii或nSSnDSDSBiiiiii22)(SBDA（3）建立SROC曲线回归方程。将A、B值代入下面公式，得到SROC曲线回归方程：)1)(1()1()1(11BBBAFPRFPReTPR用TPR*表示SROC曲线的诊断试验准确性，TPR*的计算公式为2/*11AeTPRMeta分析的偏倚考察漏斗图法(funnelplotmethod)：基本思想是每个纳入研究的效应值的精度随该研究的样本量的增加而增加，即样本量越小的研究，其变异就越大。线性回归法、漏斗图回归法、秩相关法、剪补法、Richy法、失安全数法、Jadad量表法等。图1模拟的漏斗图（中间黄线为无效应垂直线）图2模拟的漏斗图●：实心点表示发表的研究○:空心点表示未发表的研究