结直肠癌化疗方案的临床选择及2014 ASCO GI的新进展

结直肠癌化疗方案的临床选择及2014ASCOGI的新进展化疗前必知患者身体状况化疗的目的准确分期：术中情况、术后病理既往治疗情况基因检测可选择的药物和方案化疗药物：5-FU及衍生物（卡培他滨、替吉奥），奥沙利铂，伊立替康方案：FOLFOX，FOLFIRI，XELOX，IFL，XELIRI，IROX，FOLFOXIRI…±靶向药物辅助化疗II/III期结直肠癌的辅助化疗的发展1980’S1989年1997年1998年2004年2005年2009年辅助治疗的作用尚未清楚5-FU/左旋咪唑优于单纯手术(NCCTG）5-FU/甲酰四氢叶酸优于5-FU/司莫司汀/长春新碱SurgicalOncology(2007)16,S93–S96HDLV=LDLV5-FU/LV优于5-FU/Lev6个月疗程=12个月疗程加入Lev无生存获益每周=每月IFL与FL相比无生存获益（CALGB89803）FOLFOX优于LV5FU2(MOSAIC)FLOX优于5-FU/LV(NSABPC-07)卡培他滨与5-FU/LV相当(X-ACT)XELOX与FOLFOX相当(XELOXA)单抗辅助化疗临床试验III期大肠癌(N=2,967wKRAS)mFOLFOX6mFOLFOX6+西妥昔单抗II/III期大肠癌(N=2,700)mFOLFOX6mFOLFOX6+贝伐单抗N0147NSABPC-083年DFS为75.8%:72.3%（HR=1.2，P=0.22）3年DFS为75.5%：77.4%（HR:0.89，P=0.15）结肠癌辅助化疗策略1.I期-观察2.II期（低危，dMMR）-观察3.II期（低危，pMMR）-观察或氟尿嘧啶类4.II期（高危）-FOLFOX，XELOX（+OXA未获益）5.III期-FOLFOX，XELOX（注意：70岁以上+OXA未获益）6.CPT-11不推荐用于术后辅助化疗7.不主张联合单抗8.化疗时机及时间：最好术后8周内开始，6个月Ⅱ期结肠癌复发高危因素(此类患者应考虑进行辅助化疗)T4(IIB，IIC期)分化程度差(3/4级，不包括MSI-H者）静脉或淋巴管、神经侵润肠梗阻肿瘤穿孔切缘阳性或可疑安全距离不足淋巴结检测12个有高危因素的II期患者应考虑辅助化疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology™.ColonCancerv.2.2012LeVoyerTEetal.JClinOncol2003;21:2912–2919术后（月）1009080706050403020100生存百分比0122436486072849610812020个送检淋巴结11−20送检淋巴结1−10送检淋巴结87%80%73%79%73%59%如果10个送检淋巴结，则诊断效力降低II期病人送检淋巴结数目与生存的关系（INT-089的再分析）II/III期直肠癌根治术后辅助治疗NCCN推荐标准治疗方法：5-FU为主的同步放化疗+辅助化疗NSABPR-04距肛缘12cm以内的直肠腺癌分层法性别；临床分期II/III；考虑的手术类型（括约肌保留术、APR）随机化组1：5-FU(CIV225mg/m25d/wk)+RT(46Gyover5wks+boost)组2：5-FU(CIV225mg/m25d/wk)+Oxaliplatin(50mg/m2/wkX5)+RT组3：Capecitabine825mg/m2POBID+RT组4：Capecitabine825mg/m2POBID+Oxaliplatin(50mg/m2/wkX5)+RTCJAllegra,etal.2014ASCOGI,Abst#3902014ASCOGINSABPR-04–首要终点：局部-区域控制无L/R复发(%)无L/R复发(%)从随机化起年限从随机化起年限CJAllegra,etal.2014ASCOGI,Abst#3902014ASCOGINSABPR-04–pCR率（%）病理学上的完全缓解率（%）*奥沙利铂对氟尿嘧啶的作用无显著差异CJAllegra,etal.2014ASCOGI,Abst#3902014ASCOGINSABPR-04–3年总体事件&L-R复发*奥沙利铂对氟尿嘧啶的作用无显著差异3年事件率（%）任何L/R事件L/R复发CJAllegra,etal.2014ASCOGI,Abst#3902014ASCOGI*奥沙利铂对氟尿嘧啶的作用无显著差异5年无事件率(%)DFSOSCJAllegra,etal.2014ASCOGI,Abst#390NSABPR-04–5年结果（%）2014ASCOGI转移性结直肠癌的化疗是否应该用单药治疗？不推荐使用考虑用于老年人,较差的PS状态,合并其它疾病卡培他滨(艾滨）静推或静滴5-FU/LVCPT-11180mg/m2+simplifiedLV5FUFOLFIRIFOLFOX6L-OHP100mg/m2IV+simplifiedLV5FURFOLFOX6FOLFIRI直到进展直到进展直到进展直到进展ArmAArmBFOLFIRIvs.FOLFOXTournigandCetal,JClinOnc2004（多中心随机对照前瞻性III期V308）56%0.990.264%15%FOLFIRI（n=69）FOLFOX（n=81）20.621.5一线＋二线治疗的OS（月）一线治疗的PFS（月）54%缓解率FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A组B组P值NS8.58.00.003二线治疗的PFS（月）2.54.2序贯两个方案的治疗可获得20个月以上生存期一线＋二线治疗的TTP（月）14.211.80.64TournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.2004V308实验显示：一线使用FOLFIRI，进展后使用FOLFOX，患者具有生存获益一线奥沙利铂方案治疗mCRC后ERCC1及DPD表达水平的变化－一项多中心研究结果研究目的：通过研究ERCC1及DPD表达水平的变化，制定一线mCRC奥沙利铂方案失败后更加合理的二线治疗方案基因表达：采用RT-PCR测量ERCC1、DPD及TOP1的mRNA表达，n=241蛋白表达：采用免疫组化测量ERCC1及DPD蛋白表达，n=175甲基化水平：采用焦磷酸测序测量LINE-1甲基化水平，n=175mCRC肝转移患者非奥沙利铂方案化疗或未化疗FOLFOX方案化疗肝脏转移灶解剖标本n=128肝脏转移灶解剖标本n=113RT-PCR,IHC,MethylationlevelsBabaH,etal.2014ASCOGIAbstract463.2014ASCOGI研究结果奥沙利铂方案治疗组，ERCC1、DPDmRNA表达显著增高，p值分别为0.019、0.037ERCC1表达水平与DPD表达水平相关，r=0.46，p0.0001BabaH,etal.2014ASCOGIAbstract463.基因表达2014ASCOGI研究结果奥沙利铂方案治疗组，DPD蛋白表达显著增高，p=0.046两组间，LINE-1甲基化水平相似BabaH,etal.2014ASCOGIAbstract463.蛋白表达LINE-1甲基化2014ASCOGI更为合理的二线方案？假设认为，奥沙利铂一线方案失败后，二线采用IRIS方案（S-1+伊立替康），疗效可能优于FOLFIRIS-1为DPD抑制类氟尿嘧啶药物（DIF，DPDinhibitoryfluoropyrimidines），而5-FU、卡培他滨为non-DIF类药物BabaH,etal.2014ASCOGIAbstract463.2014ASCOGI1.Tournigand,etal.JCO20062.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2007OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7x6FOLFOX7sLV5FU2x12OPTIMOX-22(n=202)mFOLFOX7x6mFOLFOX7sLV5FU2mFOLFOX7x6mFOLFOX7无化疗间期中位4.6个月8.6个月6.6个月STOPANDGOOPTIMOX-1和-2研究PFS9个月8.7个月持续治疗维持治疗P0.05P=0.017维持治疗暂停治疗GONO研究---疗效FOLFOXIRIFOLFIRIPRR60%34%0.0002mPFS9.8m6.9m0.0006mOS22.6m16.7m0.032转移灶二期R0切除率15%6%0.033仅肝转移二期R0切除率36%12%0.017GONO研究---毒副反应药物毒性FOLFOXIRIFOLFIRIP2/3度外周神经毒性19%0%﹤0.001¾度中性粒细胞减少50%28%﹤0.001中性粒细胞减少性发热5%3%NS¾度腹泻20%12%NSNO16966研究：转移性结直肠癌一线治疗CapeOX方案总体疗效与FOLFOX相当ThemedianPFS(ITTanalysis)was8.0monthsinthepooledXELOX-containingarmsversus8.5monthsinheFOLFOX-4–containingarms(HR,1.04;97.5%CI,0.93to1.16),CassidyJ,ClarkeS,Dı´az-RubioE,etal.XELOXvsFOLFOX-4asfirst-linetherapyformetastaticcolorectalcancer:NO16966updatedresult.BritishJournalofCancer(2011)105,58-64CapeOX±贝伐/安慰剂FOLFOX±贝伐/安慰剂中位OS19.819.5中位PFS8.08.5总反应率47%48%NO16967:CapeOXvsFOLFOX用于二线治疗5-FU/伊立替康治疗过的转移性结直肠癌患者既往未应用过奥沙利铂随机化FOLFOX45-FU400mg/m2快速推注（bolus）+600mg/m2cid1,2LV200mg/m2d1,2奥沙利铂85mg/m2d1每两周为一周期CapeOX卡培他滨片1000mg/m2每日二次d1–15奥沙利铂130mg/m2d1每3周为一周期n=313n=314Rothenbergetal.ECCO2007NO16967:CapeOX方案主要目标满足PFS不劣于对照组4.84.7051015202530评估概率CapeOX(n=313)FOLFOX(n=314)0.8月危害比（HR）=0.97(95%CI:0.83–1.14)上限1.30(不劣于的边界值)Rothenbergetal.ECCO20070.20.61.00.40.0意向治疗人群(ITT人群)NO16967:CapeOXvsFOLFOX总生存期（OS）相同评估概率CapeOX(n=313)FOLFOX(n=314)12.511.9危害比（HR）=1.02(95%CI:0.86–1.21)月Rothenbergetal.ECCO20070.80.20.61.00.40.00510152025303540意向治疗人群(ITT人群)CapeOX方案标准：3周卡培他滨片：1000mg/m2OXA：130mg/m2改良：2周卡培他滨片：825~1000mg/m2，D1~10OXA：85mg/m2老年患者：2周卡培他滨片：650mg/m2OXA：65mg/m2维持治疗定义：维持治疗通常是指肿瘤患者通过一线治疗达CR、PR、SD（非进展）后的继续药物治疗药物：氟尿嘧啶类单药治疗和/或靶向药物维持时间：直到疾病进展或至少持续6个月诱导治疗：3-6个月1.Tournigand,etal.JCO20062.Maindrault-Goebel,etal.ASCO2007OPTIMOX-11(n=620)FOLFOX4直至治疗失败FOLFOX7x6FOLFOX7sLV5FU2x12O