抗生素讲座2015课堂版精讲

抗生素临床使用抗生素在各领域的应用状况应用范围应用类型有疑问应用人类用（50％）医院20％20-50％不需要社区80％农业用（50％）治疗性20％40-80％高度怀疑预防或促生长80％除医疗外，农、林、牧、副（禽类）、渔业均在应用抗生素，有些是治疗，但绝大多数为预防应用，如防止细菌、病毒和昆虫的繁殖。少数有限的应用是有益的，但大量广泛的应用带来的后果不堪设想。.BMJ报道，鲑鱼池塘内一英亩投放抗生素50-60kg;.我国出口阳澄湖大闸蟹曾因抗生素含量超标而遭退回。抗生素滥用的后果含抗生素的食物（鸡鸭鱼肉、某些蔬菜）被人体进食，进入肠内释放抗生素，使肠腔内的细菌，不断因抗生素的刺激产生耐药性。细菌通过互相浸透，在不同菌种中出现耐药基因的传播。如大肠杆菌和痢疾杆菌互相传播。大肠杆菌是正常定植菌不致病，而痢疾杆菌致病后已是耐药菌株。后果：医师获罪：病人花费高昂的医疗费用而不能挽救生命，主要表现在G（+）G（-）和结核杆菌耐药。真菌感染迅速增加。影响机体免疫功能。实验失败，用市售鸡蛋不能获得培养结果。协和医院统计，对喹诺酮类，G-菌普遍耐药率达到60-70％抗生素临床应用抗感染治疗的三要素细菌的耐药机制抗感染治疗原则不同部位的抗感染治疗策略战争三要素抗感染战役细菌敌人致病菌战场患者武器抗生素B内酰胺酶肽糖层细胞浆膜层青霉素结合蛋白革蓝阳性菌的结构革蓝阴性菌的结构Porin通道细胞壁B内酰胺酶肽糖层细胞膜层青霉素结合蛋白G+G-菌差异细菌细胞壁主要成分是原核细胞特有的“肽聚糖”，或称“粘肽”。G+、G-菌细胞壁的结构和化学组成有很大差异，唯肽聚糖为共同成分。G+菌细胞壁厚，肽聚糖含量丰富，结构固密；G-菌细胞壁薄，肽聚糖含量少，结构疏松薄弱；革兰氏染色原理尚不完全清楚，但很多机制表明革兰氏染色反应的决定因素在于细胞壁结构的差异。G+菌特点G+菌细胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很强，且可粘附在人和动物细胞表面，与细菌致病性有一定联系；此外，某些G+菌细胞壁表面还有一些特殊的表面蛋白，如A族链球菌的M蛋白，金黄色葡萄球菌的A蛋白等，均与细菌的抗原性或致病性有关。G-菌特点G-菌的肽聚糖层之外，存在特有的外膜。外膜是G-菌细胞壁的主要结构。整个外膜由液态脂质双层、脂蛋白、脂多糖组成。脂多糖即G-菌的内毒素。G-菌细胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保护，故溶酶菌和青霉素对G-菌作用甚为微弱。内毒素、外毒素的区别1内毒素来源：G-菌存在部位：细胞壁，菌体裂解后释放化学成分：脂多糖或与蛋白质结合的复合物外毒素G+菌及G-菌由活菌直接分泌或细胞溶溃后释放高分子蛋白质内毒素、外毒素的区别2内毒素毒性作用：较弱，对实验动物致死作用量比外毒素大；各种细菌的内毒素作用大致相同，可引起发热，微循环障碍，内毒素休克，弥漫性血管内凝血等；外毒素强，各种细菌外毒素对机体组织器官有选择性的毒害作用，可引起特殊临床表现内毒素、外毒素的区别3内毒素抗原性：弱，刺激机体对多糖成分产生抗体，但无中和作用；不能经甲醛处理形成类毒素。外毒素强，刺激机体产生高效价的抗毒素；经甲醛处理可脱毒成类毒素，仍有较强抗原性。常见G阳性球菌链球菌（肺炎、溶血性、化脓、草绿）葡萄球菌（金黄色、表皮、腐生）肠球菌（粪、屎）常见G阴性杆菌-肠杆菌科细菌肠杆菌科包括一大群生物性状类似的革兰阴性杆菌，其中部分为致病菌，如沙门菌、志贺痢疾杆菌等，而大多数为肠道正常菌群，称条件致病菌。包括14个属：埃希菌属、爱德华菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属、志贺菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、哈夫尼亚军属、沙雷菌属、变形杆菌属、普鲁菲登斯菌属、摩根菌属、耶尔森均属、克鲁菌属。大肠埃希菌大肠杆菌为埃希菌属的代表菌，是最常见的革兰阴性杆菌感染，包括尿路感染、胆道感染、腹膜炎、败血症、肺炎等。大肠杆菌肺炎多发生在有严重疾病的基础上，如糖尿病、肾衰、气管切开、使用呼吸机的患者。应用广谱抗生素、激素的患者及老年人常发生院内肺炎。大肠埃希菌对第一、二代头孢菌素的耐药率60.0%,20987株大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率达71.0%,对左氧氟沙星的耐药率达67.0%,ESBLS阳性大肠埃希菌在全国范围内平均分离率达35.3%,只有碳青酶烯类、四代头孢菌素、含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂等为数不多的药物对其具有良好抗菌活性。碳青酶烯类的代表：泰能（去甲万古霉素）0.5gQ6h-8h肺炎克雷伯菌（1）克雷伯菌属分为7个种，以肺炎杆菌的检出率最高。占克雷伯菌属感染的95%以上。肺炎杆菌在各个脏器可形成单个或多发性脓肿，与肺炎链球菌不同之处是肺泡内含有大量粘稠渗出液，肺泡壁常坏死、液化，形成单个或多发的薄壁脓肿。原发性肺炎患者起病急骤，高热、寒战、胸痛。痰极粘稠不易咳出，可呈砖红色或深棕色，部分患者有呼吸困难及紫绀。16-50%由肺脓肿形成。肺炎克雷伯菌（2）对头孢菌素、氟喹诺酮类耐药是以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为代表的肠杆菌科细菌的主要特征。肺炎克雷伯菌对第一、二代头孢菌素的耐药率45.0%,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对头孢他定的耐药率约20%，对头孢噻肟耐药率为34.8-51.4%.ESBLS阳性肺炎克雷伯菌在全国范围内平均分离率达24.6%。产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药菌株主要由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生。避免用三代头孢菌素作为单药治疗。四代头孢菌素头孢吡肟治疗这种感染还有争议。这些细菌也可能对氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，因此联合治疗也不一定有好处。哌拉西林-他唑巴坦对ESBL+细菌的疗效不确定，应当慎用，而且剂量要充足可靠的选择是碳青霉烯类，这类药物一般对这些细菌具有活性。阴沟肠杆菌肠杆菌属分为5各种：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、凝团肠杆菌、吉哥维亚肠杆菌、坂崎肠杆菌。以阴沟肠杆菌为代表，包括产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、鲍曼氏不动杆菌、沙雷氏菌、绿脓杆菌等是易产AmpC酶的耐药株菌。AmpCβ-内酰胺酶是头孢菌素酶，为Bush分类的C组Ⅰ型酶。产酶株对β-内酰胺类抗生素广泛耐药及含酶抑制剂的β-内酰胺类复合剂、头霉素、单酰胺类抗生素。非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰氏阴性杆菌的统称。常见的非发酵菌有不动杆菌（如鲍曼不动杆菌），假单胞菌属（如铜绿假单胞菌），窄食假单胞菌（如嗜麦芽窄食单胞菌）。这三种菌占到非发酵菌的80%左右。还如产碱杆菌属、伯克雷尔德菌属（如洋葱伯克雷尔德菌）和黄杆菌等。非发酵菌由于细胞膜通透障碍而天然的耐多种抗生素，加之其获得性耐药，给治疗带来很大困难。耐药监测资料显示头孢哌酮/舒巴坦对大多数非发酵菌均具良好作用，哌拉西林/三唑巴坦对除嗜麦芽窄食单胞菌以外的非发酵菌作用较强，氨苄西林/舒巴坦对不动杆菌属作用良好。铜绿假单胞菌为条件致病菌，长期应用激素、免疫抑制剂、肿瘤化疗、放疗，长期应用广谱抗生素、结构性肺病、有创操作等为易感因素。铜绿假单胞菌对碳氢酶烯类的耐药率已大于30%。绿脓杆菌耐药机制：细菌外膜的通透性减少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是药物的特殊蛋白水道*P.A:OprD的减少而耐亚胺培南生物膜的形成外排机制不动杆菌包括6个种：醋酸钙不动、洛菲不动、鲍曼不动、溶血不动、琼氏不动、约翰逊不动。40%健康人体皮肤定值，医护和患者更高。不动杆菌1.外膜通透性下降2.青霉素结合蛋白改变3.产生各种β-内酰胺酶A：TEM1、TEM2;B：AmpC酶;C：OXA-23酶尽管毒力不如铜绿假单胞菌，但对许多抗菌药物种类天然耐药可用于治疗不动杆菌的抗生素不多如果确实存在不动杆菌属，那么活性最强的药物有碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。还没有资料证明这些病原菌采用联合方案治疗后的结局会改善（II级）。舒巴坦通常作为酶抑制剂应用于抗感染治疗，但对于不动杆菌而言，还具有直接的抗菌活性。总结：医院感染面临的主要细菌耐药MRS(Methicillin-resistantStaphylococcus)：如MRSA，MRSCoN。VRE(Vancomycin-resistantenterococcus)。产ESBLs(Extended-spectrumβ-lactamase)的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。高产AmpC酶的阴沟、产气、聚团等肠杆菌属菌株。非发酵菌（Non-fermentative）：铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。战争三要素抗感染战役细菌敌人致病菌战场患者武器抗生素刘正印2003-1-826抗生素的作用机制1.阻断细胞壁的合成3.损伤细胞浆膜影响通透性如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制杆菌肽霉菌素5.阻断RNA2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红霉素和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇甲硝唑1.阻断细菌细胞壁的合成许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成。磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期。β－内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。2.阻断核糖体蛋白的合成阻断核糖体蛋白合成如氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素。细菌从外界获得的蛋白通过核糖体蛋白变成可利用氨基酸提供给DNA，类似人体的肝脏功能，能够将食物中的蛋白转化为人体需要的氨基酸去利用。核糖体蛋白在抗生素浓度消失后，仍需要6-8小时的恢复时间，产生抗生素后效应。3.影响细菌细胞膜的通透性作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。4.影响叶酸的代谢磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。5.影响核酸代谢喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成抗生素分论-内酰胺类青霉素类•作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素（青霉素G，青霉素V）•耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，双氯西林，氟氯西林）•广谱青霉素（氨苄西林，阿莫西林）•抗假单胞菌广谱青霉素（替卡西林，哌拉西林）•作用于革兰阴性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）青霉素类青霉素G：主要针对G＋菌，少数G－菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效。但目前肺炎球菌的耐药率极高。苯唑（甲氧）青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效，近年来已有对多种抗生素耐药的金葡萄称之谓耐甲氧西林的金葡菌，只有万古霉素对之敏感。氨苄青霉素：对G＋和G－菌均有效，因国内生产工艺问题，易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少。氧哌嗪（哌拉）青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：主要对G－菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性。关于哌拉西林哌拉西林是杀菌剂抗菌谱涵盖：革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌厌氧菌适应症：院内获得性肺炎嗜中性白细胞减少性发热严重腹腔感染多种细菌混合感染特治星®成份：哌拉西林/他唑巴坦成份比例：8:1特治星®提供HAP经验性疗法特治星®是对目前产生ESBL的病菌最有效的β-内酰胺抗生素。新的耐药细菌，如产ESBL菌，耐万古霉素肠球菌(VRE)，难辨梭状芽胞杆菌，(CDAD）的不断出现，与过度使用三代头孢菌素密切相关。国外特治星®干预性试验（减少头孢他啶，泰能，克林霉素的使用，增加特治星®的使用），这一改变临床抗生素用药习惯的方法，对控制耐药细菌的出现有极其重要的作用。头孢类抗生素特点：具有抗菌作用强，耐青霉素酶，临床疗效高，毒性低，过敏反应较青霉素类少等特点。头孢一代头孢二代头孢三代•G+球菌•部分G-菌•部分厌氧菌•有肾毒性