糖皮质激素的常见副作用

糖皮质激素(GC)用于自身免疫性疾病的常见副作用糖皮质激素的适应症•肾上腺皮质疾患：Addison病、急性肾上腺皮质功能衰竭、先天性肾上腺皮质增生症等的替代疗法。•非肾上腺皮质疾患：感染、休克、自身免疫性疾病、脑水肿、肝疾患、眼科疾患、皮肤病、恶性肿瘤、抗器官移植的排斥反应等。糖皮质激素的剂量药理作用药代动力学•绝大部分激素口服可吸收80-90%,而且不受食物的干扰。•醋酸可的松肌肉注射，吸收缓慢，作用持久。•危急情况可：氢化可的松、地塞米松等静脉注射或滴注；但地塞米松半衰期较长，要急用快停，一般不做首选。药代动力学•可的松、强的松要在肝内氢化才具有生物活性，故肝有严重功能损害时，应用强的松龙（氢化强的松）或氢化可的松。•地塞米松优点为长效，且无钠储留，但对丘脑-垂体轴系的抑制最强。•。。。。。。短效GC•可的松：作用于肾上腺皮质功能减退的替代疗法，眼科局部治疗。•氢化可的松：作用强度为可的松的1.25倍，既有糖皮质激素的作用，又有盐皮质激素作用。作用于急性肾上腺皮质功能减退危象、严重过敏、哮喘持续状态、休克。中效GC•强的松：水钠滞留及排钾作用较小，对糖代谢及抗炎作用显著增加。作用于严重感染、严重过敏、及自身免疫疾病。•强的松龙：作用于严重细菌感染、ITP、粒细胞减少症及自身免疫疾病，也作用于关节炎、类风湿关节炎的局部注射。•甲泼尼松龙：抗炎和抗糖代谢是氢化可的松的5倍，水盐代谢只有其一半。作用持久。应用同泼尼松龙。长效GC•地塞米松：抗炎作用是氢化可的松的25倍，对垂体-肾上腺皮质系统抑制作用较强。•倍他米松糖皮质激素的作用机制•代谢：糖、蛋白质、脂质、水电解质•抗炎作用•免疫抑制及抗过敏•血液及造血系统•中枢神经系统•心血管系统•消化系统•丘脑-垂体-肾上腺轴•眼睛对代谢的影响1•对糖代谢的影响：增加肝、肌糖原含量和升高血糖。•1：促进糖原异生，特别是利用肌肉蛋白质代谢中的一些氨基酸及其中间产物作为原料合成糖原。部分激素可促进糖原异生的多种酶起激活作用。•2：减慢葡萄糖氧化的过程。•3：减慢机体组织对葡萄糖的利用。对代谢的影响2•蛋白质代谢：加速组织蛋白质分解代谢，增高血清氨基酸和尿中氮的排泄，造成负氮平衡；抑制蛋白质的合成。对代谢的影响3•脂质代谢：大剂量长期使用可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促使皮下脂肪分解，使重新分布，形成向心性肥胖。•糖皮质激素对对各种代谢的影响，主要是通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现。•激素可诱导合成某种mRNA，转录出一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而抑制细胞对能源物质的摄取，致细胞合成代谢受抑制，分解代谢增强。•促进肝细胞多种RNA及某些酶蛋白的合成，进而影响糖和脂肪的代谢。对代谢的影响4•水和电解质代谢：•对水平衡：有抑制醛固酮和抗利尿激素作用，增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收，有利尿作用。•引起低血钙：减少小肠对钙的吸收和抑制肾小管对钙的重吸收。•保钠排钾，但长期大剂量应用才较明显。抗炎作用•急性炎症初期：增高血管的紧张性，减轻充血，降低毛细血管的通透性，从而减轻渗出，水肿；同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎性介质的释放，从而缓解红、肿、热、痛等症状。•炎症后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。免疫抑制•对免疫系统的作用主要是作用于淋巴组织。•减少淋巴细胞数量（急性淋巴细胞性白血病）；抑制成淋巴细胞DNA和蛋白质的合成；干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂和增值；阻断敏感化T细胞所诱发的单核细胞和巨噬细胞的募集（抑制皮肤迟发性过敏反应）。抗过敏反应•抑制肥大细胞脱颗粒而释放的组胺、5－羟色胺、过敏慢反应物质、缓激肽。血液及造血系统•刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量的增加。•大剂量可使血小板增加，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间。•刺激骨髓中的中性粒细胞释放入血。•降低中性粒细胞游走、吞噬、消化及糖酵解等。中枢神经•减少脑中Y－氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。•通过调节血糖、血液循环、电解质平衡等调节脑细胞的代谢。心血管系统•激素有增强血管平滑肌对儿茶酚胺类升压药物的反应提高外周血竹的紧张度，并有加强心肌收缩力以及滞钠排钾的作用，促使血压升高。•GC10mg／d的剂量通常对血压影响不大。•使用时应详细询问病史，注意监测血压，如有高血压发生，可遵医嘱给子高血压药物对症治疗。•GC是加速动脉粥样硬化的独立危险因素，同时通过脂类代谢、影响血压间接影响动脉粥样硬化的进程。消化系统•刺激消化腺的分泌功能，促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，可提高食欲，促进消化。•抑制胃粘液分泌，削弱粘液层的保护作用，使胃粘膜更易受到逆向弥散的氢离子的损害。•抑制胃粘膜细胞的更新。•可引起高淀粉酶血症、胰周脂肪坏死及胰腺细胞的损伤等。•可使胰液分泌物的粘性增高，并在胰管系统形成干结的胰腺分泌物。丘脑-垂体-肾上腺轴•长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（GRF）和垂体前叶促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，导致肾上腺的萎缩。激素的生理分泌规律•人血浆中糖皮质激素的含量：•从早晨2－4时开始增高；•8－10时达到高峰；•晚上12时许降至最低。激素作用于自身免疫性疾病的副作用感染或加重感染•长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。•据报道：强的松20mg／d以上将使SLE并发感染的相对危险度增加1倍。•孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗300例肾病患者的结果，继发感染90例中85例为医院感染．医院感染率高达283％，远远高于我国总的医院感染率，表明了这类患者是医院感染的高发人群。感染或加重感染•朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结核病变57例，认为某些结核性变态反应性表现如发热、多关节炎、结节性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病的临床表现．因此而常被误诊。长期给予糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状．常在全身播散或病情恶化时才获诊断，因而更易延误病情，造成严重危害。关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道•强的松的剂量：0.5-1mg/kg.d•在98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者中有21例发生感染，其中肺部感染12例，泌尿系感染9例。有证据的细菌感染16例；细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌学检查证据。感染的发生时间集中发生在用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。激素治疗ITP的继发感染情况激素治疗ITP的继发感染情况风湿“金律”(goldenrule)•当一个患者出现多系统累及的临床表现，应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊了系统性风湿病(包括SLE，通常意味着接受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等系统性表现，应首先排除感染。对策•使用激素前应详细询问病史，有感染者同时应用抗生素，有结核病灶者应有效控制结核病变。骨质疏松•骨质疏松，特别是脊椎骨－－腰背痛，压缩性骨折。•抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自尿中排出。•通常认为7．5mg／d以上的GC就可引起可测量到的骨质疏松。骨密度（BMD）能反映大约70％的骨强度。骨X线片可反应脆性骨折。2001年美国风湿病学会GIOP委员会建议，长期(即大于6个月)接受GCs治疗之初，应测量腰椎和(或)髋部BMD，治疗期应每6个月重复测量BMD。2005年中华医学会制定的GIOP诊治指南建议其诊断参照世界卫生组织(WHO)原发性骨质疏松症诊断标准：即骨密度值低于同性别、同种族健康成人骨峰值不足1个标准差为正常；降低1～2．5个标准差之间为骨量减少；降低程度等于和大于2．5个标准差为骨质疏松；骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。骨质疏松的对策•对策：应用病情允许的最低GC剂量；鼓励适当运动(应避免跌倒)，戒烟、酒；口服补钙1500mg／d，并补充维生素D(400U／d，或等效剂量)；补充二磷酸盐；必要时予降钙素等治疗。骨质疏松的对策•钙剂和维生素D作为防治GIOP基本治疗药物，在早期即应使用。•其不仅是必需的，亦是经济的。•预计接受GCs治疗不足3个月者，应持续补充钙剂和维生素D，如泼尼松剂量15mg／d，单纯钙剂和维生素D制剂即可保持骨量。•GCs治疗超过3个月者，应考虑同时采取其他治疗措施。骨质疏松的对策•其他药物：各国指南对其他治疗药物使用时机的建议不同。•在美国：泼尼松(或相应剂量的GCs，下同)5mg／d，时间3个月。•加拿大：泼尼松7．5mg／d，时间3个月。英国：泼尼松5mg／d，时间≥6个月。•日本建议如患者有下列任一情况，应采取其他治疗措施：(1)有脆性骨折史或治疗期间出现骨折。(2)BMD小于正常青年人均值的80％。(3)泼尼松剂量≥5mg／d。•我国对此未作具体规定。缺血性骨坏死•小剂量GC到冲击治疗中均有发生，有报道疗程短至6周就出现。骨坏死的病因研究•目前认为：激素能使凝血及纤溶异常、免疫、炎症及脂类代谢、内皮细胞功能障碍等多因素均激发血管内凝血，细胞损害和个体基因差异等方面引起骨坏死。•Jones通过检测不同原因骨坏死病人中9种凝血指标的变化，发现有82．2％的病人至少出现一项指标异常，46．7％的出现了2种以上的指标异常，其中PAI(纤溶酶原激活物抑制物)活性和抗心磷脂抗体升高最常出现异常。骨坏死最常见的部位•国内学者报道：骨坏死最多可达l0处。持重关节发病为非持重关节的6倍，其中股骨头发病率最高、最严重。原因可能是：在股骨头内上方为楔形区，恰好是下肢应力集中通过压力骨小梁系统部位。39例SARS患者股骨头坏死•激素与39例SARS患者股骨头缺血性坏死的关系：•激素用量小于2000mg的患者7例．发生股骨头坏死2例．•用量在2000—4000mg的11例，发生坏死4例，•用量在4000—6000mg的22例，发生坏死l7例，•用量6000mg的l8例，发生坏死l6例。•股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。对策•应用病情允许的最低GC剂量和早期诊断是防治的重要环节。•当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可能。•同时予减轻负重。•股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前，通过抗凝、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态，可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。•低分子量肝素(包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广泛在临床上应用。•抗血小板聚集药物•理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高压氧治疗。•必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。中枢神经系统•减少脑中Y－氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫发作等。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥。•GC在40mg／d以上增加诱发精神神经症状的风险，而80mg／d以上其风险明显增加，且多出现在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。•对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静药物。如安定、苯巴比妥钠等。消化道溃疡•具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危险性较高：•激素与非甾体抗炎药同服；•总剂量大于1000mg强的松等效量；•用药期超过30天；•有消化道溃疡家族史等。消化道溃疡•激素能诱发或加重消化道溃疡病，甚至造成消化道出血或穿孔。激素的应用可能掩盖某些急腹症(如胃肠穿孔、腹膜炎)的症状体征，导致诊治延误。•故使用激素时应加用抗酸药物及保护胃粘膜药物进行预防。急性胰腺炎•诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患儿出现腹胀、腹痛，应警惕本病的可能。•小儿急性胰腺炎较少见，糖皮质激素诱发的急性胰腺炎更罕见。•有人总结4O例糖皮质激素诱发急性胰腺炎中发现，糖皮质激素的剂量和用药时间与急性胰腺炎无关。青光眼或眼压升高•使眼前房角小梁网状结构的胶原