激素药物选择

1如何选择药物？2理想的吸入糖皮质激素需具有的5个特点特点脂溶性高，能迅速进入细胞受体选择性高受体亲合力高并结合持久(受体半衰期长)局部抗炎活性高肝脏首过代谢率高且无活性代谢产物益处迅速起效发挥抗炎作用，避免副作用在肺部作用持久临床疗效显著全身副作用少用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史195819671974197619841993丙酸氟替卡松(FP)地塞米松丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德氟尼缩松曲安缩松90年代的丙酸氟替卡松：其抗炎活性和安全性得到了显著的提高31JohnsonM.JAllergyClin.Immunol.1998;101:S434-S4392DerendorfH.RespiratoryMedicine1997;91(Supple.A),22-283JohnsonM.JAllergyClinImmunol1996;97:169-176糖皮质激素相对受体亲和力2糖皮质激素相对受体选择性1糖皮质激素受体结合半衰期3糖皮质激素受体肺/全身分布比16.0倍1.9倍10倍2.1倍丙酸氟替卡松与布地奈德的药理学特性比较4143026723702004006008001000120014001600氟替卡松倍氯米松布地奈德假设糖皮质激素对孕激素受体的选择性为1糖皮质激素相对受体选择性JohnsonM.JAllergyClinImmunol.1998;101:S434-S439氟替卡松的受体选择性更高5与人肺糖皮质激素受体相对亲和力氟替卡松180017－单丙酸倍氯米松1345布地奈德935地塞米松100氟替卡松的受体亲和力更高HöggerP,RohdewaldP.Steroids1994:59;597-6026氟替卡松与受体结合速度最快0.90.80.70.60.50.40.30.20.100102030405060708090时间(分钟)丙酸氟替卡松布地奈德曲安奈德甲强龙特异性结合(nmol/L)JohnsonM.JAllergyClinImmunol.1998;101:S434-S4397氟替卡松与受体解离速度最慢时间(小时)100908070605040302010012345678910丙酸氟替卡松布地奈德曲安奈德地塞米松甲强龙特异性结合（％）JohnsonM.JAllergyClinImmunol.1998;101:S434-S4398氟替卡松肺存留时间长，局部作用更持久90.3012345678氟替卡松布地奈德平均吸收时间（小时）91051.8AllergyAsthmaProc28:671–687,2007.平均吸收时间＝吸入用药平均存留时间－静脉用药平均存留时间，是评估吸入激素在肺部存留时间长短的指标910抗炎活性（作用强度）地塞米松1丙酸倍氯米松600倍布地奈德980倍氟替卡松1200倍糠酸莫米松1800倍首过代谢失活率越高（安全性越好）丙酸倍氯米松70%布地奈德89%氟替卡松99%糠酸莫米松99.99%1011吸入性糖皮质激素(ICS)的等效剂量药物低剂量(µg)中剂量(µg)高剂量(µg)成人儿童成人儿童成人儿童二丙酸倍氯米松200-500500-10001000-2000布地奈德200-400400-800800-1600氟替卡松100-250250-500500-1000GINA2006修订版：吸入性糖皮质激素每日等效剂量(估计值)GINARevised2006:95-104丙酸氟替卡松改善肺功能优于等效剂量的布地奈德200MDITBH=都保DH=干粉吸入器DK=碟MDI=定量气雾剂PEF=最大呼气流量-25-15-10-501015202530355-20晨间PEF的差异(升/分)(FP-BUD)氟替卡松较好布地奈德较好40荟萃分析整体：P0.05；比较有统计学意义布地奈德微克/天氟替卡松微克/天Williams400TBH200DKLangdon&Thompson400MDIConnolly400TBH200DHLangdon&Capsey800TBH400DHBackman1200TBH500DKSteinmets&Trautmann1200TBH500MDI800DH1600TBHRingdal1213糖皮质受体复合物半衰期受体选择性全身/肺分布比丙酸氟替卡松10.5h6:110:1布地奈德5.1ß1:2受体选择性沙美特罗1：3388.4福莫特罗1:331.1舒利迭®更好发挥协同作用——同时均匀地沉积在气道一天两次，每次一吸给药，药物的沉积剂量均匀14舒利迭®具有协同互补作用——更好改善肺功能NelsonHSetal.JAllergyClinImmunol2003;112:29-36.AubieretalChapmanetal*汇总后的差异BatemanetalVandenBergetal-8-4416012820AubieretalChapmanetal**汇总后的差异BatemanetalVandenBergetal-100-50502000150100250清晨PEF变化（L/min）FEV1（mL）*P=0.005**P=0.054舒利迭®更有效氟替卡松＋沙美特罗分别吸入更有效舒利迭®更有效氟替卡松＋沙美特罗分别吸入更有效15舒利迭®具有协同互补作用——更多无症状天数及无缓解用药天数钟南山等.中国结核和呼吸杂志2002;25(6):371-4.无缓解用药天数氟替卡松＋沙美特罗分别吸入n=93氟替卡松＋沙美特罗分别吸入n=93无症状天数舒利迭®n=98******舒利迭®n=98*P＜0.05**P＜0.0516布地奈德/福莫特罗未实现协同互补——肺功能O.ZETTERSTROM,etal.EurRespirJ2001;18:262–268.福莫特罗/布地奈德都保福莫特罗+布地奈德分别吸入一项为期12周的双盲、随机、平行组研究，入选了362例哮喘成人患者，接受布地奈德/福莫特罗160/4.5ug2吸bid，或经两个装置分别吸入布地奈德200μg＋福莫特罗4.5μg2吸bid，或吸入布地奈德200ug2吸bid治疗。17布地奈德/福莫特罗未实现协同互补——肺功能和缓解用药林江涛,李龙芸,陈萍等.中国结核和呼吸杂志2006;29(6):421-3.18临床研究结果1920治疗的策略的不同，导致的结果也不同21吸入装置的选择对病人的控制也是至关重要的准纳器与都保的结构特点比较精确的计数窗密封贮存，不易受潮吸气阻力低使用仅需三个步骤吸气通道长，要求吸气流速高药物容易受潮，需要内置干燥剂内置刮药板，需要垂直取药，否则会影响取药的精确性使用需要七个步骤22微粒直径无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体吸收5µm可发挥理想临床疗效临床效果不明确可被机体直接吸收2-5µm2µm临床影响沉积部位口咽和咽喉气管，支气管和细支气管毛细支气管及肺泡有效药物微粒WolffandNiven.JAerosolMed.1994;7:89-106Kobrichetal.InhaledParticlesVII,PergammonPress(1994),p15–24有效药物微粒(直径2-5µm)适用于直接进入系统循环的药物:如胰岛素23RawdatafromBisgaardetal,ERJ,1998;11:1111-1115准纳器®4yr准纳器®8yr都保4yr都保8yr024681012Filter0.4µm0.7µm1.1µm2.1µm3.3µm4.7µm准纳器®在不同吸气流速下输出微粒直径峰值在2-5µm间，且大小比例相对固定24Bisgaardetal.EurRespirJ.1998;11:1111-1115.准纳器®30都保®2µm4.7µm2µm4.7µm25201510502.0714.539.4315.024~8岁的哮喘患者(n=36)都保®输出小于2µm的微粒比例约为准纳器®的4倍25AssiKH,etal,AJRCCM2001吸气流速(L/min)绝对压力差[cmH2O]½舒利迭®准纳器®信必可M3型都保®普米克M2型都保®0123456780102030405060708090100准纳器®内在吸气阻力低，提高了药物输送有效性，确保临床疗效可靠准纳器®是低吸气阻力装置26准纳器®内在阻力低于都保®，更适合年幼患儿贺孝良，实用儿科临床杂志.2007;22:309-311吸气部分结构复杂，装置的内在阻力高，理想吸气流速为60L/min内在阻力较低，吸气流速只需30L/min适用年龄范围广，可用于4岁及以上儿童适用于6岁及以上的儿童都保®准纳器®27HillLS.RespirMed1998;92:105-10.准纳器®药物剂量输出更准确，更稳定*不同吸气流速下，准纳器®输出剂量均显著高于都保®，P0.0001†不同吸气流速之间，准纳器药物输出变异性较小，显著优于都保（P0.0001）060402093%58%准纳器®都保®输出剂量占标示剂量**百分比（%）1008090%87%46%40%*†P0.000190L/min60L/min30L/min**标示剂量：说明书中所标明的标准剂量，如：沙丁胺醇气雾剂每喷100µg28患者使用准纳器®的不正确操作率最低P0.001P0.001P=0.031KhassaenehetalRespCare2008Vol53pg324-32929