难治性癫痫病的介绍

难治性癫痫广州协佳癫痫病医院年（ILAE）对癫痫的定义癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续性存在能产生癫痫发作的脑部持久性改变，并出现相应神经生物学、认知、心理学以及社会学等方面的后果。基本条件：至少一次癫痫发作。相伴随的状态：慢性脑功能障碍是癫痫的发病基础。癫痫新定义三要素能够增加将来出现发作可能性的脑部持久性改变：具有反复癫痫发作的倾向。癫痫综合症在癫痫中,由特定症状和体征组成的特定癫痫现象称为癫痫综合症。癫痫性脑病：指癫痫性异常本身造成的进行性脑功能障碍。湖北医药学院附属东风总医院基本概念难治性癫痫的定义目前普遍认可的定义目前国内吴逊教授等定义为“采用正规的药物治疗未能有效控制的癫痫”。参考文献：王学峰,肖波,孙红斌.难治性癫痫.上海:上海科技出版社,2002.1,7,382,404.频繁的癫痫发作,至少每月4次以上,应用适当的抗癫痫药物正规治疗且血药浓度在有效范围内,至少观察2年,仍不能控制且影响日常生活,无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。流行病学活动性癫痫患病率：即在最近某段时间（1年或2年）内仍有发作的癫痫病例数与同期平均人口之比。我国活动性癫痫患病率为4.6‰，年发病率在30/10万左右。癫痫６００万７５%常规的一线抗癫痫药物治疗可获得满意疗效25﹪难治性癫痫１５０万人终生患病率：4‰-7‰医源性“难治性癫痫”(1)诊断错误；(2)发作分型不确切；(3)选药不当；(4)用药量不足；(5)病人依从性差等。诱发因素持续存在,如患者忘药、断药、酗酒、熬夜等均可使临床发作经久不愈。属于这一类的非真性难治性癫痫,只要纠正相应的“因素”就可以解决。难治性癫痫的原因先天遗传变异:West综合征,基因定位于Xq11.4–Xpter;结节性硬化,基因定位于TSC1/TSC2;原发脑部结构异常:脑皮质发育不良、脑神经元移行障碍、多脑回、巨小脑回、皮质异位、微小发育畸形等继发性的脑部病理因素:包括各种后天获得性损伤或疾病。主要有:海马硬化(或称颞叶内侧硬化、Ammon角硬化,HS)伴或不伴有海马以外的病理性改变诱发癫痫的因素持续存在。参考AraiN,OdaM.Surgicalneuropathologyofintractableepilepsy[J].Epilepsia.1997,38(Suppl6):11～16.10易于成为难治性癫痫的危险因素:(1)复杂部分性发作、婴儿痉挛及Lennox－Gastaut综合征等年龄依赖性癫痫性脑病；(2)发作频繁,每天数次；(3)出现过癫痫持续状态；(4)有明确的病因,尤其是先天性代谢异常、颅内发育障碍及脑外伤等。难治性癫痫的发病机制1.难治性癫痫脑组织中多药耐药基因异常表达多药耐药基因(MDR1)编码P-糖蛋白(MRP1)为细胞膜上本身所固有的一大类跨膜蛋白,MRP1只是ATP能量依赖性膜泵转运蛋白超家族中的成员之一。其具体的分子作用机制是依靠ATP的转化能量,像“泵”样将到达或进入细胞内的药物或细胞毒性物质泵出,最终真正作用于药物“靶点”的药物量降低,也就是临床上所表出来的药物耐药现象。2.点燃（Kindling）效应3.分子机制4.免疫机制难治性癫痫的主要类型1.特殊类型的癫痫综合征:常见的有大田原综合征(早发性婴儿癫痫性脑病)、婴儿痉挛征、Lennoxgastaut综合征、腊斯默森综合征(Rasmussen’sSyndrome)、SturgeWeber综合征、持续性部份性癫痫、颞叶内侧癫痫等2.特殊病因引起的症状性癫痫,常见的有皮质发育不全性癫痫、慢性肿瘤性癫痫、糖尿病性癫痫、艾滋病性癫痫、重症颅脑外伤引起的头伤性癫痫等3.特发性或隐源性癫痫发展成为难治性癫痫。难治性癫痫在儿童以Lennox－Gastaut综合征为代表,在成人以颞叶癫痫最为常见。颞叶癫痫颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）颞叶外侧癫痫颞叶的解剖生理颞上回颞中回颞下回Wernicke区颞叶外侧颞叶的解剖生理颞叶内侧16颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）为颞叶癫痫最常见的发作形式,多在5～10岁间发作。先兆:常表现为嗅幻觉、上腹部异常感觉和恐惧等。临床表现:常为复杂部分性发作,表现为行动停顿、凝视、口-消化道自动症等,常伴有明显的植物神经症状,较少发生继发性全身发作。发作后期：常有定向障碍，遗忘和失语。常有热性惊厥史和家族癫痫史。癫痫发作常为顽固性发作，发作间隙可有行为紊乱，多为抑郁。颞叶内侧癫痫（杏仁核-海马发作）颞叶外侧癫痫单纯发作的特点为听幻觉、视幻觉,当优势半球有病灶时出现感觉性失语。如果发作扩散到内侧颞叶或颞叶以外结构，则可发展为复杂部分性发作。头皮EEG呈现单侧或双侧中颞区和后颞区棘波，这种棘波在外侧面导联最为显著。Lennox-Gastaut综合征学龄前(1～8岁)起病,弥漫性脑损害,伴精神发育迟滞&人格改变发作形式:轴性强直性\非典型失神\失张力性发作,常伴肌阵挛发作\GTCS\部分性发作等,发作频繁,数十次/天,不易控制,易出现持续状态Lennox-Gastaut综合征觉醒EEG背景活动异常,常见弥漫性3Hz棘慢波&多灶性异常,睡眠出现快节律(约10Hz)爆发用丙戊酸钠\拉莫三嗪治疗,多预后不良West综合征(婴儿痉挛症)典型婴儿痉挛症1岁前发病,发病高峰3～7个月三主征:肌阵挛发作(快速点头状痉挛\双上肢外展下肢&躯干屈曲,下肢伸直状);智力低下;EEG高峰节律紊乱病因多样,特发性(或隐原性)与症状性,后者多见预后不良,早期用ACTH或皮质类固醇疗效较好West综合征(婴儿痉挛症)非典型婴儿痉挛症无智力损害,发作形式不典型(如出现惊吓性发作)起病早于3个月,无特征性EEG改变West综合征(婴儿痉挛症)1岁前发病肌阵挛性发作\智力低下\EEG高峰节律紊乱特发性(或隐原性)与症状性(多见)预后不良典型非典型无智力损害发作形式不典型(惊吓性发作)起病3个月可无特征性EEG改变发展期表现难治性癫痫的诊断诊断步骤:①严格按照前IE的定义作出诊断，并对发作类型作出评价;②排除假性发作及假性难治;③是否可以找到明确的病因及诱发因素A,Coronalviewfastspin-echoimage(2975/98)showstypicallefthippocampalsclerosis,withlossofvolumeandincreasedsignalintensityinthelefthippocampus(arrow).BandC,Coronalviewprotonattenuation-weightedimages(2975/17)showlackofanteriortemporalgray-whitematterdefinition(arrows)andatrophycomparedwiththenormalrightside.D,Coronalviewfastspoiledgradient-recalledvolumeacquisitionT1-weightedimageshowssubtledecreasedsignalintensitywithintheanteriortemporalwhitemattercomparedwiththeleftside,withnocorticalthickening.癫痫定位检查SPECT可通过脑血流显像检测癫痫灶,在发作期表现为高灌注,在发作间期为低灌注PET能从生化、代谢、功能、血流灌注、化学递质及神经受体等方面对致痫灶进行显像和定量分析，Engel等最早应用PET进行致痫定位,发现致痫灶在发作间期PET显示局部葡萄糖代谢降低,而在发作期原来葡萄糖代谢降低区反而增高,发作间期18F-FDGPET显像对致痫灶的阳性率为90%。EngelJJr,HenryTR,RisingerMW,etal.Presurgicalevaluationforpartialepilepsy:relativecontributionsofchronicdepthelectroderecordingsversusFDGPETandscalpSphenoidalictalECG.Neurology,1990,40(11):1670～1677.【PET所见】于左颞叶底面见放射性分布明显降低，范围较局限，AI值为26%。【PET诊断】发作间期：左颞叶低代谢灶，考虑为致痫灶【PET诊断】发作期：右颞叶内侧皮质高代谢灶，考虑为致痫灶。【PET所见】注射显像剂时出现癫痫大发作，持续约20min。右颞叶见1个范围较大的放射性缺损灶，于缺损灶的内侧缘（右颞叶内侧皮质）见2个放射性异常浓聚灶，边界清楚，范围皆比较局限，AI值为85%。难治性癫痫的处理方法学：组织化癫痫医疗，即依靠癫痫临床分类和治疗指南，以及整合的临床路径，为患者提供高质量、标准化、合理卫生经济学的服务。治疗原则①遵循癫痫治疗一般原则;②合理多药联合治疗;③在控制不良的发作中应确保用最大耐受量;④正确使用抗癫痫新药;⑤药物治疗失败可选用手术治疗及其它方法。1药物治疗1.1最大耐受剂量一线AEDS单药治疗。1.2在确认单药治疗失败后,可考虑进行多药联合治疗。。根据发作类型和综合征分类选择药物是癫痫治疗的基本原则1．卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴喷丁、奥卡西平可用于部分性发作的单药治疗。2.丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各种类型的全面性发作的单药治疗。卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥卡西平可用于全面性强直阵挛发作的单药治疗。3.丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是广谱的AEDs，对部分性发作和全面性发作均有效，可作为发作分类不确定时的选择。4.所有的新型AEDs物都可以作为部分性癫痫的添加治疗。辅助药物治疗(1)别嘌呤醇(2)氟桂利嗪(3)维生素Ｅ(4)大剂量静注丙种球蛋白(5)乙酰唑胺(6)苯二氮卓类。国内外大量文献报道辅助药物添加可减少难治性癫痫发作，机理不是很详细，有些存在争议。2.酮食疗法生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、低蛋白的饮食方案迷走神经刺激治疗(vagusnervestimulation,VNS)迷走神经刺激术是将一脉冲发射器植入病人胸前皮下组织内,其电极与迷走神经相连,进行间歇性迷走神经刺激以控制癫痫发作的一种治疗方法。VNS治疗难治性癫痫的机制至今尚未完全阐明,两个具有代表性的理论:①直接联系理论认为VNS通过与孤束核及其它相关结构的联系使癫痫发作阈值提高而产生抗癫痫效应。②递质学说认为VNS通过增加抑制性神经递质的量和减少兴奋性神经递质的量而发挥抗癫痫的作用近年来,VNS作为难治性癫痫的一种新疗法已经愈来愈多地应用于临床,在美国与欧洲已被批准用于治疗年龄超过12岁的青少年和成年难治性部分性癫痫患者。4丘脑底核高频电刺激治疗丘脑底核高频（＞100Hz）电刺激治疗难治性癫痫目前主要是试验研究，临床病例较少，但是有比较肯定结论。可能机理：丘脑底核抑制阻断神经元点燃。参考文献：BiksonM,LianJHahnPJ,etal.Suppressionofepileptiformactivitybyhighfrequencysinusoidalfieldsinrathippocampalslices,