糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用

糖皮质激素及免疫抑制剂在肾内科的应用一、糖皮质激素抑制炎症反应减少炎症部位白细胞聚集抑制促炎症因子IL-1β,IL-1α,淋巴毒素β,IL-8,IFN-α,IFN-β,MCP2~4上调抑制炎症因子TGF-β,IL-10、IL-10R,IL-1RⅡ抑制NK-B抑制烷酸产物降低血管通透性机理（一）糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一免疫抑制抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别抑制抗体反应阻碍补体成分附于细胞表面机理（二）糖皮质激素是治疗肾小球疾病的基本药物之一不同种类糖皮质激素激素的特点比较类别药物抗炎强度糖皮质激素作用盐皮质激素作用血浆半衰期（min）与受体亲和力HPA轴抑制作用HPA轴抑制时间（d）短效氢化可的松1119010011.25-1.5中效泼尼松440.860541.25-1.5泼尼松龙440.820022041.25-1.5甲泼尼龙550.5180119051.25-1.5长效倍他米松2520-300100-300710503.25地塞米松2520-300100-300540502.75糖皮质激素药物种类的选择——药代学特点原发性肾病综合征继发性肾脏疾病急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病原发性肾病综合征◆单独应用糖皮质激素有效的病理类型微小病变肾病（MCD）系膜增生性肾炎（MsPGN(包括IgA肾病)※局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）※◆必须联合细胞毒药物的病理类型特发性膜性肾病（IMN）MCD对激素的治疗反应激素敏感型激素依赖型激素抵抗型激素敏感型单次发病---治疗后迅速缓解（2-12周）复发频繁复发6个月内≥2次，1年内≥3次激素依赖型激素有效减量过程中复发停用激素2周内复发激素抵抗型激素治疗无效强的松1mg/kg•d治疗后肾病综合征仍持续存在儿童：8周成人：12周原发肾病综合征应用激素的注意事项仅少年儿童的单纯性NS可先试用激素治疗中老年肾病综合征，伴血尿、高血压的肾病综合征，应先肾活检确定病理类型后决定治疗方案单纯性肾病综合征青、少年起病先用糖皮质激素有效（激素敏感）（2-3月内尿蛋白↓）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白↑（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药疾病诊断决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征微小病变肾病系膜增生性肾炎(包括IgA肾病)局灶节段性肾小球硬化症特发性膜性肾病膜增生性肾小球肾炎继发性肾小球疾病。。。。。。原发性肾病综合征应用激素治疗的原则和方案足量：强的松：1mg/kg·d口服8～12周，一般40～60mg/d(或甲强龙32-48mg/d)慢减：足量治疗后每2周左右减10%。20mg/d后更慢长期：以最小有效剂量（5-10mg/d）维持半年左右FSGS肾病综合征治疗以ACEI/ARB，降压、降脂为基础(C)足量糖皮质激素，较长时间用药(B)强的松1mg/kg﹒d,4～6M环胞素A(B)2mg/kg﹒d→5mg/kg﹒d分二次服，半年以上肾毒性、高血压等不良反应其他免疫抑制剂(C、D)普乐可复、MPA、爱诺华膜性肾病肾病综合征治疗根据病人进展为ESRD的风险度决定治疗(蛋白尿＞4g/d，6Ms；蛋白尿＞8g/d；肾功能减退时)；Ⅰ期单用激素或有效，Ⅰ期以后单用激素常无效。起始泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，缓解后酌情减量维持，总疗程至少6-12个月。糖皮质激素是治疗的基础糖皮质激素必须加用CTX、环胞A、普乐可复等•膜增生性肾小球肾炎单用激素无效IgA肾病单纯性镜下血尿不主张激素治疗•肾功能明显减退，病理表现为重度慢性硬化性病变不建议激素治疗•尿蛋白定量1.0g/d尚无足够证据证明糖皮质激素治疗有效•1.0g/d尿蛋白定量3.5g/d肾功能正常者，可应用激素，肾功能减退肾病理为活动性、增殖性病变为主时，可考虑激素联合免疫抑制剂。泼尼松0.5-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.4-0.8mg/kg/d，6-8周后减量，5-10mg维持，总疗程至少6个月或更长。IgA肾病•尿蛋白定量≥3.5g/d病理表现轻微者，治疗同MCD。严重的小球硬化、间质纤维化时，激素疗效差，如用药后无效，应据病情及时减量停药。•急进性肾炎治疗同急进型肾炎，甲泼尼龙0.5-1.0g/d冲击3天，据病情可重复1-2个疗程，然后给予泼尼松0.6-1.0mg/kg/d或甲泼尼龙0.5-0.8mg/kg/d，总疗程至少6个月或更长。原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病常见继发性肾病综合征糖尿病肾病、狼疮性肾炎、过敏性紫癜、乙肝(或其他病毒性肝炎)相关肾炎、肾淀粉样变小儿：遗传性疾病、感染性疾病、过敏性紫癜中青年：自身免疫病、感染、药物中老年：代谢性、新生物相关一、无SLE的临床表现，仅免疫血清学检查异常（ANA不特异；抗DNA，抗Sm抗体)二、轻症表现、尿蛋白＜3g/d无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC多少不定、肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎综合征、进行性少尿、Scr↑六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ重型aora/c病理Ⅳ型细胞新月体血管炎襻坏死伴血栓性微血管病密切追踪P20~40mg/dP60~80mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗P+CTX+抗凝药物或阿司匹林首先降压不要用P、CTX狼疮肾炎的分级治疗原则需结合整体病变活动情况活动性狼疮肾炎的分期治疗原则诱导缓解期逆转炎症病变，抑制免疫反应临床活动指标阴转维持缓解期复发、降压保护肾功能狼疮性肾炎诱导缓解强的松：1mg/kg/d（或甲强龙）x4-6周甲泼尼龙冲击：1-3个疗程适应证：新月体肾炎，小血管炎(襻坏死)，肾外严重病变7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d1-2-3疗程加CTX（A），普乐可复（A），MMF（C），爱诺华（C）维持缓解小剂量：5-10mg/d长期：1-2年？？？乙肝相关肾炎(其它病毒相关性肾炎)病毒复制时首选积极抗病毒（B）肾病综合征：可试用激素或联合免疫抑制剂密切观察病毒复制情况原发性肾病综合征继发性肾病综合征急性肾损伤需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病急性药物过敏性间质肾炎(AIN)其他自身免疫性间质肾炎急进性肾炎(RPGN)其他肾小球疾病引起的ARF急性药物过敏性间质性肾炎肾活检证实后及时停药并应用激素30-40mg4-6周其它自身免疫性间质性肾炎如：TINU综合征(肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征)激素用量、疗程依病情酙定急进性肾炎（RPGN）分为三型◙I型：抗肾小球基底膜型(GoodpastureSyn）血浆置换为首选治疗◙II型：免疫复合物型（狼疮性肾炎、过敏性紫癜、IgA肾病等）◙III型：少免疫沉积型（ANCA相关小血管炎肾损害）◙甲泼尼龙冲击疗法：甲泼尼龙,甲泼尼龙琥珀酸钠适于I、II、III型7-15mg/kg/d（0.5-1.0g/d）x3d，1-2-3疗程并非均需要冲击3个疗程，并非每次达到1g病程、细胞新月体多少年龄、一般状态,不良反应的耐受程度后续口服强的松：1mg/kg/d，4-12周后减量需联合CTX或ＭＭＦ、爱诺华，等（Ａ）肾脏疾病时应用糖皮质素注意事项严格掌握适应症详细了解病人有无禁忌症遵循疗程和方案密切观察副作用糖皮质激素在肾脏病中疗效不理想的原因诊断错误，肾病类型对糖皮质激素反应不同；存在影响糖皮质激素疗效的合并症，如：感染（有时很隐匿）；肾病综合征重度水肿的患者，胃肠道的吸收功能明显减退，口服糖皮质激素的生物利用度明显降低，应在一段时间内改用静脉制剂；肝功能异常的患者可换用甲强龙。因治疗剂量甲强龙不增加肝酶诱导，其药物代谢动力学比较稳定：呈既非剂量亦非时间依赖型，故其量／效关系更易于掌握；联合使用可能降低糖皮质激素药物浓度的其它药物(影响吸收或肝脏代谢)；遗传性肾小球疾病。评价时间：8周，FSGS可延长至16周评价指标：连续三天的尿蛋白定量完全缓解：尿蛋白0.3g/d部分缓解：0.3-0.5尿蛋白2-3g/d尿蛋白下降超过50%或尿蛋白3.5g/d糖皮质激素的疗效评价糖皮质激素的疗效评价成人儿童激素抵抗强的松1mg·Kg-1·d-1使用4个月而蛋白尿持续存在，FSGS可延长至6个月强的松60mg·m-2使用4周而蛋白尿持续存在激素依赖激素治疗有效，但在减量过程中复发2次以上或减量后14天内复发激素治疗有效，但在停用激素或改隔日疗法14天内复发达2次以上反复复发6个月内复发2次6个月内复发2次激素疗效不佳的对策难治性肾病综合征病症药人病：病理类型不好，如MPGN、FSGS、MsPGN、MN症：合并症，如感染、脂质代谢紊乱、高凝状态、血栓和栓塞药：激素使用不规范、长期使用激素和免疫抑制剂、药物的相互作用人：基因突变、免疫异常查找病因纠正可逆性因素规范使用糖皮质激素合理选用免疫抑制剂激素疗效不佳的对策积极应对二、免疫抑制剂免疫抑制剂经历了半个世纪的发展历程，根据合成方法、作用机制可以分为很多类别。时至今天，免疫抑制剂的临床使用领域已经远远超过减少移植引起的排斥反应，所有的免疫系统疾病都有涉及，如风湿免疫科、血液科、眼科、皮肤科、肾内科等，目前临床上用于治疗的疾病多达几十种之多。免疫抑制剂分类①糖皮质激素类泼尼松，甲基强的松龙②细胞毒类环磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③钙调磷酸酶抑制剂环孢素A（CsA）他克莫司(FK506)免疫抑制剂分类④抑制代谢药物麦考酚酸酯（霉酚酸酯）来氟米特⑤生物抑制剂抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗体OKT3⑥淋巴免疫调节剂FTY720免疫抑制剂（按代分类）第1代：非特异性以激素类和细胞毒类为代表•糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤主要为溶解免疫活性细胞，阻断细胞分化，为非特异性、广泛的免疫抑制。免疫抑制剂（按代分类）第2代：相对特异性以环孢素A、他克莫司为代表•主要阻断免疫活性细胞IL-2产生的环节，具有相对特异性。免疫抑制剂（按代分类）第3代：以霉酚酸酯、来氟米特、雷帕霉素(西罗莫司)为代表作用于抗原分子，与第2代制剂有协同作用。免疫抑制剂（按代分类）第4代：抗CD25单克隆抗体，单克隆抗体(OKT3)，抗IL-2单克隆受体：FTY-720•主要针对改变细胞内环境，如抑制Th1,增强Th2。免疫抑制剂的应用•糖皮质激素类（略）•细胞毒类药物(CTX)•环孢素A(CsA)•他克莫司(FK506)•霉酚酸酯(MMF)•西罗莫司•其它中药，如雷公藤环磷酰胺环磷酰胺为烷化抗细胞代谢药物，主要作用于免疫系统的定向干细胞，对T、B淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用，既能抑制体液免疫反应，又能抑制细胞免疫反应，特别对抑制特异性抗体产生效应显著；可诱导肾小球系膜细胞凋亡，减轻肾小球炎症，并有改善肾间质病变、防止肾组织纤维化的作用。CTX静脉冲击治疗副作用•消化道反应；•肝肾功能损害；•出血性膀胱炎；•骨髓抑制、粒细胞减少症；•脱发；•不育风险；•发生恶性肿瘤的风险。CTX冲击治疗注意事项•冲击量500~750mg/m2，每月1次；CTX10mg/kg.d，连用2日为一疗程，连用6－8个疗程；•冲击时间：以2~3小时左右为宜。•冲击剂量：每次最大不超过40mg/kg；每次总剂量不超过1000mg；总剂量小于180mg/kg。•注意水化：1000～1500ml/㎡，使尿量大于3ml/Kg.h。环孢素A(CsA)移植领域划时代的药物，1985年与激素联合应用治疗肾病综合征，属第三代高效免疫抑制剂。其免疫抑制机理为抑制细胞周期中G0或G1期，抑制活化的T细胞产生细胞因子，特别是抑制IL-2的合成；抑制T细胞的增殖和活化；可通过选择性抑制T辅助细胞及细胞毒效应而抑制T细胞介导的免疫反应。它仅抑