10.动物模型

第十讲中医病证结合动物模型中医动物实验用现代实验的方法和手段研究中医基础理论，以验证和发展中医理论。一、动物实验的重要作用生命科学制药工业农业畜牧业环保行为科学军事国防医学动物实验医学动物实验实验动物模拟生理、病理特征观察揭示生命和疾病规律探索生命奥秘控制疾病延缓衰老推广现代医学“实验医学”中医学“经验医学”“神农氏……尝百草，始有医药。”（《史记》）在鉴别药物的真伪、药物的疗效方面，宋朝的《图经本草》记载有“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，疾走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”医学理论研究,在临床上受到许多限制如临床病例数量有限，所检查的指标不可能很多，人体不宜进行损伤性检查，尤其是组织形态学观察。二、中医动物模型的研究1．动物模型的含义对原形的某些特征进行模拟和刻画。通过对模型的实验研究，将结论类推到原形，从而达到认识原形的目的。模型动物模型中的“动物”：包括整体动物，也包括动物的某一部分，如器官、组织、细胞等。目前生物模型已经从动物、微生物发展到细胞，但是最基本、最常用的是动物模型，即以哺乳动物为主，如猴、狗、兔、猫、鼠等的动物模型。在人为因素的作用下，使实验动物接受一定的损伤，如机械、物理、化学、生物等因素，造成实验动物组织器官或全身一定的损害，出现类似于人类疾病状态下的机能、代谢或形态结构等方面的变化。人类特定病理状态的发生、发展和结局等规律模拟动物模型是医学动物实验中重要的方法疾病的预防、治疗，以及药物筛选、新药开发等从而观察实验依据以“病”的生理病理变化为中心包括急性动物实验和慢性动物实验以“证”的变化为中心，包括中医证候模型和病证结合模型慢性动物试验现代医学动物模型中医动物模型2．中医动物模型研究的特点科学研究贵在创新医学科学研究强调中西医结合方向3．中医动物实验研究的意义标志着中医学从经验医学步入了实验医学的新时代克服传统中医学认识问题的笼统性、模糊性和经验性（1）实验动物做人类的替身以研究中药的毒副作用一日而遇七十毒水银中毒口舌糜烂《备急千金要方》臣为君尝药子为父尝药春秋时期尝试曼罗花毒性李时珍近年来误服大青龙汤致死误服大承气汤致死葛根汤、十味败毒散、八味地黄丸、柴胡加龙骨牡蛎汤、半夏泻心汤等36种方剂有副作用《日本医药品副作用文献抄录》苍耳子中毒致死乌头中毒致死究竟有毒副作用的药物安全量是多大？中毒致死量是多少？服用后会出现哪些不良反应？哪些药物在什么情况下有毒副作用？以及发生毒副反应后如何救治？（2）在严格控制实验条件下取得可靠的结论病人服药时：气候变化地理环境精神情绪饮食劳逸社会变动“假阳性”“假阴性”（3）为中医理论提供实验科学依据缺乏科学实验和其它科学手段中医理论难以深入揭示更为具体规律笼统、抽象、模糊的概念内部更深层次、微观动物实验具体、确切规律（4）缩短研究周期，加快中医发展步伐漫长的经验积累如：十八反中有几对相反药恪守？修改？两种药物用量不同产生的毒性大小不同动物实验仅几个月证明简单挪用西医病理模型（高血压痴呆四氯化碳胃溃疡哮喘肾上腺）三、中医动物实验研究的思路1．复制中医动物模型的指导思想（1）以辨证论治为基础，复制中医“证”的动物模型实验结果临床疗效差距不能全面阐明中医药作用机理脏腑辨证病因辨证创造建立证候模型寒凉药→寒证温热药→热证伤阴药→阴虚证伤阳药→阳虚证（2）根据脏象学说理论模拟病机模型根据“饮食劳倦则伤脾”的理论，采用劳倦过度、饥饱失常模拟大鼠“脾气虚”证模型。根据苦寒泄下药“误下”可致脾失健运，中药大黄、或番泻叶、或厚朴三物汤水浸剂造成“脾虚”证模型并用四君子汤反证模型成功本研究组用复合因素：劳倦耗气、饮食不节伤脾的理论模拟出脾气虚证动物模型并在脾气虚的基础上，加用苦寒泻下药复制出脾阳虚模型用大辛大热药复制出脾阴虚模型用小量多次放血造成“血虚”模型，以至“气血两虚”模型根据气血津液学说理论模拟病机模型：根据“劳则气耗”的病机理论，可使大鼠或小鼠游泳至耐力极限，造成“气虚”动物模型。根据“气为血之帅，血为气之母”以及“气随血脱”的理论跌打损伤→血瘀证：采用外伤法造成“外伤大鼠血瘀模型”，可出现血液流变学等的改变病因证候的基础（3）以病因病机理论为准则，采用多种方法复制动物模型增加湿度、浸水、淋水垫料潮湿六淫疠气七情饮食不节劳逸过度“辨证求因”“审因论治”湿邪过食酸味激怒痹证肝气郁结证风、寒、湿予寒凉药（龙胆草、黄连、黄柏、银花、连翘、石膏）制成100％的水煎剂灌胃用温热药（附子、干姜、肉桂、黄芪、党参、白术）制成100％水煎剂灌胃寒证模型热证模型疠气致病模型：用外源性病原微生物，或改变机体内环境造成病原微生物的繁殖和侵入，塑造温病模型。用大肠杆菌或三联疫苗注入兔耳缘静脉复制温病卫、气、营、血模型七情致病模型：五志过极，损伤相应的脏腑。根据大怒伤肝，过喜伤心，过度悲哀伤肺，极度思虑伤脾，过度惊恐伤肾的理论用激怒大鼠的方法——“怒伤肝”大鼠模型用“猫吓鼠”或“人吓猫”或“爆竹吓狗”——“恐伤肾”模型用纱布包裹尖端止血钳夹鼠尾电刺激加噪音干扰绷带细条束缚四肢“肝气郁”“肝气逆”心（4）以整体观念为指导，完善动物模型合小肠、主血脉、开窍于舌肺与大肠相表里肾藏精主生殖、主生长发育、主骨生髓、开窍于耳肺与大肠相表里采取钳夹肠系膜上动脉的方法，制作动物模型观察实验性肠道功能紊乱，能否致肺脏及它脏损害？有无特异性？病---疾病单元证---症状群类型（5）制做中医病证结合动物模型不同点---辨病依据脾虚证几乎所有疾病某一病理阶段共同点---脾虚证实质寻找异同点伴有阴虚肝火旺的高血压病（或甲亢）患者研究阴虚火旺证中发现尿17-羟皮质类固醇排量升高心火旺者尿儿茶酚胺排量升高（主要是肾上腺素和多巴胺）阴虚心肝火旺者尿17-羟皮质类固醇儿茶酚胺排量均升高阴虚火旺不明显者上述指标变化不明显