毛霉菌感染的临床特征与治疗

毛霉菌感染的临床特征与治疗内容提要一、概念二、病原学和流行病学三、分类四、诊断五、预防六、治疗七、典型案例一、概念毛霉菌病（mucormycosis）又称接合菌病(Zygomycosis)，是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进展快、病死率高的条件致病性真菌感染。其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。二、病原学：毛霉菌特征•毛霉菌（mucor）又叫黑霉、长毛霉。•所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培养基（Sabouraud’smedium）上良好生长。培养生长的菌丝体可长出孢子柄，末端生有孢子囊孢子。但孢子不多，在组织中主要呈菌丝态。毛霉菌菌丝较粗大，不规则形，无隔或稀疏分隔状，菌丝壁厚，直径约5～60μm，常呈钝角或直角分支。在病变组织中检出形态特征符合毛霉菌菌丝特点的真菌是确诊毛霉菌病的金标准。AB图A：病例活检组织中可见大量粗大、无节、呈直角分支的毛霉菌菌丝。图B：光镜下可见粗大、无节、呈直角分支的菌丝。孢子成熟后孢子囊即破裂并释放孢子。毛霉在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。在高温、高湿度以及通风不良的条件下生长良好。二、流行病学•由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌种为丝生毛霉菌(M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死。器官移植患者和恶性肿瘤患者中的发病率约1%。•依据临床表现分6种：鼻脑型（39%~75%）、肺型（24%）、播散型（23%）、皮肤型（19%）、胃肠型及单纯中枢神经系统型少见。三、分类•1.鼻脑型：系毛霉菌从鼻腔，付鼻窦沿小血管到达脑部，引起血栓及坏死。鼻脑型70%存在糖尿病，而糖尿病患者中的毛霉菌病66%表现为该型。•2.肺型：最常见的基础疾病史为血液系统恶性肿瘤和使用糖皮质激素。影像学：常表现为进行性、均质性肺叶或肺段的实变，双肺多发结节，很难与其他血管侵袭性真菌感染（如曲菌）鉴别。有以下特征更倾向于毛霉菌病的诊断：伴鼻窦炎、CT上超过10个肺结节、胸腔积液以及预防性使用伏立康唑。三、分类•3.播散型：表现为两个或以上不相邻系统受累，脑为最常见的播散部位，常迅速致死。•4.皮肤型：切口红肿不明显；坏死组织多，呈灰黄色或灰黑色，主要位于腹膜外和肌层并连成片状；皮下脂肪可见岛状坏死灶；病变进展迅速。•5.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、食道及胃亦可累及。组织病理学和影像学特点•浸润、血栓形成和坏死是其特征。镜下显示病变呈急性炎症过程，组织严重坏死、化脓，其中可见大量巨噬细胞及中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚。病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内均可见大量菌丝，但是极少见到肉芽肿，是本病的特征性改变。•影像学检查可见单发或多发浸润影或结节影，部分呈间质性肺炎或肿块样改变，单发或多发，可有“晕轮征”、新月征和空洞。四、诊断•确诊：真菌病原学和组织病理学。•毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实，但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊断的唯一证据。•G试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性。五、预防●积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免疫功能的恢复。●加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。●推荐意见1：预防侵袭性真菌感染（IFI）首先要治疗原发病，尽可能保护并早期恢复生理屏障。(推荐级别为E级)●推荐意见2：预防IFI需要加强ICU环境的监控。(推荐级别为E级)1、一般预防中华内科学杂志，2007,46（11）：962-966.五、预防●对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。●在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。●对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗结束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。●推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预防治疗。(推荐级别为A级)2、靶向预防五、预防●ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时间超过72小时；有外科吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群，研究显示，靶向预防治疗能降低真菌感染的发生率。但2006年的meta分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题。●因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。●推荐意见4：对ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治疗。(推荐级别为C级)六、治疗首选药物：脂质两性霉素B或两性霉素B：剂量迅速增至0.8~1.5mg/kg/d，症状改善后改为隔日一次，总剂量通常2.5~3g。替代药物：泊沙康唑400mgpobid进餐时，如果不进餐则用200mgpoqid。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对毛霉菌病的治疗十分重要。对于局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。有研究报道免疫调节治疗也具有一定的作用。六、治疗1、两性霉素B：①适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等引起的IFI患者；②药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。六、治疗●目前有3种制剂，包括两性霉素B脂质复合体（ABLC），两性霉素B胶质分散体（ABCD）和两性霉素B脂质体（L-AmB）；因其分布更集中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备，价格较昂贵。2、两性霉素B含脂制剂：①适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者；无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂的患者。②药代动力学：非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。药物注意事项用法二性霉素B具有严重的肾脏毒性，需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测，应避免与其他肾毒性药物合用。另外，应注意两性霉素B在输液中的反应，可于静滴前给予解热镇痛，抗级胺药和输液中加用小量糖皮质激素静脉给药，0.5～1mg/kg，开始先以1～5mg（或0.02～0.10mg/kg）给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg。避光缓慢静滴（不短于6h）。可鞘内给药。二性霉素B脂质体该药肾毒性显著降低，输液反应也大大减少，但仍需监测肝、肾功能推荐剂量ABLC为5mg/kg，ABCD为3～4mg/kg，L-AmB为3～5mg/kg。亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至1～2h。各种制剂的具体使用要求参见说明书。不可鞘内给。六、治疗●两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。●两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒性无明显差异。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。两性霉素B对器官功能的影响六、治疗●延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。另外，两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，因此，24小时持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段。●推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(推荐级别为C级)器官功能障碍时两性霉素B的使用六、治疗●应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性。另外，应尽量避免两性霉素B与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏损害[98]。●在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高(血肌酐＞2.5mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量＞500mg时仍无效时，应考虑换药。六、治疗●使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素B的肾毒性与给药剂量呈正相关。肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后(总剂量大于4g)。多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素B脂质体3～5mg/kg/d较为适宜，不宜进一步增加用药剂量。●两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。六、治疗药物名称CVVHCVVHD或CVVHDF两性霉素B两性霉素B脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素B脂质体0.4～1.0mg/kgq12h0.4～1.0mg/kgq12h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h3～5mg/kgq24h•CVVH、CVVHD或CVVHDF时两性霉素B的剂量调整注：CVVH：连续静脉一静脉血液滤过；CVVHD：连续静脉一静脉血液透析；CVVHDF：连续静脉一静脉血液透析滤过；CVVH、CVVHD或CVVHDF时，置换液、透析液均为1L／h。六、治疗●有些IFI的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法；●对于鼻窦感染的治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在治疗中十分重要；●对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治疗；●对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。（二）外科治疗六、治疗●对于IFI的治疗还包括免疫调节治疗。●主要包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白细胞介素（Interleukins）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞输注等。●免疫调节治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等。有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。●目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗。（三）免疫调节治疗七、预后痊愈取决于：●外科清创；●治疗高血糖，纠正粒细胞减少，或减少免疫抑制药物；●抗真菌治疗：长期用两性霉素B脂质体或泊沙康唑。泊沙康唑补救方案完全或部分有效率为60%~80%。典型案例谢谢聆听！