3.21 辉瑞 斯沃片剂的临床应用

斯沃片剂抗感染治疗的临床应用内容提要利奈唑胺口服片剂的PK/PD特点利奈唑胺口服片剂的临床应用产ESBLs大肠埃希菌的检出率高达56.8%1产ESBLs肺炎克雷伯菌的检出率高达42.3%1万古霉素耐药肠球菌(VRE)检出率约2.0%5多重耐药铜绿假单胞菌的检出率为9.6%2多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为48%1甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率63.9%3青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)26.5%4关注我国耐药问题，合理使用抗菌药物不断涌现的耐药问题引起全球广泛关注•在全球范围内，“ESKAPE*”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因•我国耐药形势不容乐观1.王辉等.中华检验医学杂志.2005;28(12):1295-13032.庄文平等.中华医院感染学杂志.2006;16(12):1413-14153.朱德妹等.中华抗感染化疗杂志.2005;5(4):195-2004.佘丹阳等.中华医学杂志.2003;83(5):362-3645.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-329.ESKAPE*：6种耐药情况极度严峻的细菌的拉丁文名首字母组成的简称：屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)及肠杆菌属(Enterobacterspecies)关注抗菌药物的合理应用，遵循基本用药原则2004年2008年2012年2009年•我国卫生部发布了关于实施《抗菌药物临床应用指导原则》的通知1•卫生部办公厅发布了《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》2•卫生部办公厅发布《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》3•卫生部办公厅发布《抗菌药物临床应用管理办法》4•《抗菌药物临床应用管理办法》指出，选择适当治疗方案时应遵循以下原则：•品种选择：根据病原菌种类、药敏结果选用•给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药•给药途径：轻症感染——口服给药；重症感染/全身性感染——初始静脉给药，病情好转及早转口服给药；尽量避免局部应用•给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药•疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72-96小时1.卫医发〔2004〕285号2.卫办医发〔2008〕48号3.卫办医政发〔2009〕38号4.卫生部令第84号.•尽可能选择口服用药已成为合理使用抗菌药物的重要原则之一1•而抗菌药物的选择，要以药代动力学及药效学为依据–药代动力学包括药物吸收、分布、代谢、排泄，通过药代动力学可了解抗菌药物在人体血循环、其他体液和组织中浓度的高低及其持续时间；但药代参数与药物抗菌作用之间的关系并不明确–药效学重要指标包括药物对细菌的最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)；但并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应等•只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制订有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效21.卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》.2004.2.汪复主编.实用抗感染治疗学.2012年第二版:103-106正确认识PK/PD，合理选择口服抗菌药物利奈唑胺片剂具有良好的药代动力学特性一项对利奈唑胺的抗菌机制、抗菌谱、药代动力学特征、临床应用等的综述，其中研究：给予利奈唑胺600mg，iv或po，q12h治疗，以及给予利奈唑胺400mg片剂，q12h治疗，对比多次给药后药代动力学参数StevensDLetal.ExpertRevAntiInfectTher.2004;2(1):51-9.参数利奈唑胺片剂600mg(平均值±标准差)利奈唑胺注射液600mg(平均值±标准差)利奈唑胺片剂400mg(平均值±标准差)Cmax(mcg/ml)？？21.2±5.7815.1±2.5211.0±4.37Cmin(mcg/ml)6.15±2.943.68±2.363.08±2.25Tmax(hr)1.03±0.620.51±0.031.12±0.47AUC（mgch/ml)138.0±42.189.7±31.073.4±33.5Half-life(h)5.40±2.064.80±1.704.69±1.07Clearance(ml/min)80±29123±40110±49Cmax：血药峰浓度；Cmin：血药谷浓度；Tmax：达峰时间AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入体循环药物的相对量Half-life：消除半衰期；Clearance：总体清除率，单位时间内有多少分布容积的药物被清除•利奈唑胺片剂的药代动力学特性与注射液相当利奈唑胺口服生物利用度高GFrench.IntJClinPract.2001;55(1):59-63.利奈唑胺血浆浓度（mg/l）口服375mg(n=12)静注375mg(n=12)给药后时间（小时）•利奈唑胺的口服生物利用度近100%，且口服利奈唑胺与注射液相比血药峰浓度和血浆清除率一致，两种剂型之间可以随意转换接受了375mg利奈唑胺单剂口服或静注的健康受试者的平均血浆浓度（±标准方差）口服利奈唑胺具有较高的组织浓度——肺上皮衬液(ELF)一项前瞻性，开放性研究，入选25名健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共给药5剂，确定稳态肺内浓度和药动学参数ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(5):1475-1480给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.5±4.964.3±33.14.158小时8.9±3.231.4±33.03.5312小时10.2±2.324.3±13.32.3824小时1.8±0.67.6±6.04.2248小时0.2±0.20.7±0.83.50•研究显示：健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共给药5剂后，肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度值高GeeTetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45(6):1843-1846给药后时间(小时)炎性水泡浓度血清浓度平均浓度(ug/mL)4ug/mL金葡菌MIC90一项对8例健康志愿者，口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共5剂，利用高效液相色谱法对利奈唑胺在血浆和炎性水泡液中浓度进行检测•口服末剂药物12h内，利奈唑胺在炎性水泡液中浓度始终高于对金葡菌MIC90口服利奈唑胺具有较高的组织浓度——炎性水泡液AUC/MIC是评估利奈唑胺疗效的PK/PD指标汪复主编.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2012年第二版:104杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性药物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑及两性霉素B时间依赖性药物TMICβ-内酰胺类，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE)AUC24/MIC阿齐霉素、克雷霉素、四环素类、万古霉素等糖肽类、克林霉素、利奈唑胺等利奈唑胺AUC/MIC达80-120即可获得良好细菌清除率•利奈唑胺AUC0~24h/MIC在80~120之间，即可预测获得良好细菌清除率RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23.细菌清除可能概率1.00.80.60.40.200102030治疗天数(天)AUC/MIC≥105(n=40)AUC/MIC＜105(n=29)P=0.0180菌血症下呼吸道感染利奈唑胺AUC/MIC24100临床疗效卓越•口服或静脉利奈唑胺治疗菌血症、下呼吸道感染时，利奈唑胺AUC24/MIC100时，临床疗效更佳卓越RaynerCRetal.ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23临床治愈可能概率AUC/MIC菌血症下呼吸道感染101001000利奈唑胺AUC24/MIC100细菌清除率高•口服或静注利奈唑胺治疗菌血症、下呼吸道感染、皮肤软组织感染时，利奈唑胺AUC24/MIC100时，细菌清除率高RaynerCRetal.ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23菌血症(n=68)下呼吸道感染(n=11)皮肤及软组织感染(n=36)临床治愈可能概率•利奈唑胺口服给药后具有良好的药代动力学特点，可有效穿透机体感染部位(包括血脑屏障)，且组织浓度高；因此，口服利奈唑胺治疗常见感染性疾病具有同样显著的临床疗效内容提要利奈唑胺口服片剂的PK/PD特点利奈唑胺口服片剂的临床应用医学综述,2008,14(9):1387-1389序贯疗法的分类序贯治疗（狭义）转换疗法降级疗法后继疗法同一药物不同剂型间的转换,即由静脉给药变为口服,其药效不变。如：静脉滴注阿莫西林,待症状好转后改为口服阿莫西林不同药物间的转换,一般是同一级抗生素不同药物之间的转换如：静脉滴注头孢菌素改为口服红霉素从高一级抗生素转为低一级抗菌药物,如：静脉滴注第3代头孢菌素,病情好转后改为2代头孢菌素等同级或不同级别的抗生素由静脉给药转变为口服给药,其疗效可以不变,也可以下降层流疗法由(多种)广谱抗生素静脉给药转变为(单一)窄谱抗生素静脉或口服给药序贯疗法的要求•抗菌药物应有良好的药物动力学特性–口服吸收好口服抗生素必须吸收良好,有足够高的生物利用度(≥90%)。在口服一定的剂量后能够达到与静脉给药接近的血药浓度,这样才能够达到杀灭或抑制细菌的目的–体内良好的分布特性口服抗生素应该与静脉抗生素有相同或相似的分布,在感染部位能达到有效的抑菌或杀菌浓度；同时在体内有比较低的血浆蛋白结合力–在体内代谢少如果抗生素主要以原形发挥抗菌作用,那么在体内代谢越少越好;同时代谢少对肝脏的毒性也小。但在体内主要以代谢产物发挥抗菌作用的抗生素例外–半衰期长•抗生素后效应(postantibioticeffect,PAE)•抗菌谱和抗菌活性大致相同医学综述,2008,14(9):1387-1389GavinD,etal.CurrentOpinionininfectioousdiseases,2000,13:599-607序贯疗法的要求•最佳为同一种抗生素的序贯•若因缺乏同种抗生素的口服剂型时，替换的药物需要具备以下特征：–至少50%口服吸收–能够在病变部位提供足够的药物浓度–类似的抗菌谱和临床疗效可以序贯的药物•许多抗生素均同时存在静脉和口服制剂，且口服吸收良好•右表为可以序贯治疗的药物的口服生物利用度、每日服药频次和抗菌谱GavinD,etal.CurrentOpinionininfectiousdiseases,2000,13:599-607静脉注射利奈唑胺什么时候可以转换为口服？临床症状患者口服吸收状态•体温24小时持续＜38℃•白细胞计数正常•无原因不明的心动过速(心率＜100次/min)•对利奈唑胺敏感（如微生物学检查呈阳性）•无脓毒血症•能耐受口服液体•无影响口服吸收的相关因素（如恶心、腹泻、胃肠外科手术等•在未来36小时内无外科手术计划可进行静脉注射-口服转换的患者类型DesaiMetal.BMCInfectiousDiseases2006;6:94.•≥48小时无发热•能正常进食•无需接受利奈唑胺静脉注射•身体能自理或能够在家进行家庭护理口服利奈唑胺片剂治疗的患者符合以下条件时，可出院治疗DesaiMetal.BMCInfectiousDiseases.2006;6:94.口服利奈唑胺治疗患者可出院标准利奈唑胺口服给药，临床治疗成功率高•2013年一项荟萃分析显示：口服、口服/静注、静注→口服利奈唑胺治疗感染的临床成功率高倾向利奈唑胺倾向万古霉素倾向利奈唑胺倾向万古