桑国卫副委员长创新药物报告

1创新药物发展战略与现状桑国卫中国药学会理事长中国工程院院士2011年3月2大力发展健康科学技术构建以创新药物研发和先进医疗设备制造为龙头的规模化医药研发产业链，提高生物医药产业水平，为基本公共卫生保健普惠化、个性化发展提供先进可靠并可共同分享的技术支持，提高疾病预防、治疗康复能力,提高健康科学和健康服务水平。——在两院院士大会上的讲话胡锦涛2010年6月7日3国际金融危机正在催生新的科技革命和产业革命。发展战略性新兴产业，抢占经济科技制高点，决定国家的未来，必须抓住机遇，明确重点，有所作为。要大力发展新能源、新材料、节能环保、生物医药、信息网络和高端制造产业。——2010年《政府工作报告》温家宝总理4增强科技创新能力。……在核心电子器件、极大规模集成电路、系统软件、转基因新品种、新药创制等领域攻克一批核心关键技术。……在生命科学、空间海洋、地球科学、纳米科技等领域抢占未来科技竞争制高点。——中共中央关于制定国民经济和社会发展第十二个五年规划的建议51.美国2.日本3.法国4.德国5.意大利6.英国7.西班牙8.加拿大9.中国中国有望成为全球第3大药品市场Source:IMSMarketPrognosis预计前3大药品市场2011EstimatedChinaPharmaMarketSizeforEthicalandOTCDrugatex-factorylevelexcludingTCM(USDBillions1.美国$293billion2.日本$89billion3.中国$46billion4.德国$42billion5.法国$39billion6.意大利$25billion7.西班牙$22billion8.英国$19billion前9大药品市场20066医药卫生改革:2010医院药品销售增长23%Volume医疗保障体系扩大新列入目录品种的增长Volume医保报销目录修订零售价格降低5%-40%Price国家发改委对基本药物目录和医保目录药品重新定价基层群众和医院中基本药物的使用增加Volume国家基本药物体系建设（基本药物目录修订）30%社区卫生服务体系将在2011年底前建成并投入使用Volume社区卫生服务发展可能变化市场项目7我国前十位疾病死亡原因构成(2007)农村城市恶性肿瘤恶性肿瘤心脏病心脏病脑血管病脑血管病810大治疗领域：2010年与2009年的比较30353056所有治疗领域中所有开发的药物23332373十大治疗领域中所有开发的药物56669皮肤科疾病1010-18382血液系统疾病99-3813785呼吸系统疾病781097107胃肠道疾病87-16166139糖尿病和代谢疾病66-6191179心血管疾病5510204225疼痛和炎症446229243感染332329337中枢神经系统疾病229831907肿瘤/癌症11%增/减20092010治疗领域排序2009排序2010截止2010年4月，在研的药品总数是3056，1年前是3035。2010年4月，用于十大治疗领域的产品是2373种，1年前是2333种。其中，用于肿瘤/癌症治疗的药品种类增长昀多，为76种。增幅昀大的疼痛/炎症和胃肠道疾病药物，为10%。呼吸系统疾病部分的药品数在2009到2010年间下降了38%。糖尿病和代谢疾病领域的药物种类在一年间下降了16%。9IND的探索过程在每一个决策点上的研究/预测/探索/确认对化合物认知水平不断提高科学和管理均会产生影响不确定性对化合物的认知概念确认耐受性人体药动-药效Pre-Clinical有效性毒性药动-药效PhaseIII证实某一剂量的疗效和安全性M&SPhaseIIb有效性与安全性探索，剂量/暴露-响应，剂量调整Phase0/IPhaseIIaM&SM&SM&S10新药开发难度已日益增大，新药研究以筛选的化合物为基数，成功率仅为百万分之一到万分之一，即使进入Ⅱ期临床研究的药物仍有4/5遭淘汰，上市后真正盈利品种仅为总上市药物的30%，不少产品因种种原因而撤出市场，其中以高价独占市场的，所占比例更小。从研发费用上看，以美国为例，60年代研发一个新药的费用为1.3亿美元，到21世纪初就已达8-10亿美元，30年间增长了近7倍。11新药研发高投入，高风险仅有约1/5000的化合物昀终成为药动物实验结果不能完全预测临床结果II期临床试验失败率约为40％进行III期临床研究的各治疗领域的新制剂成功率平均为11％，而抗肿瘤药昀后只有5％能够进入市场(ClinCancerRes2009;15:1866-22)122008年全球处方药市场畅销药物15强5309.095726.596120.136730.437244.65全球处方药市场总额2.6510.0019.9528.6740.16贝伐单抗(bevacizumab)AVASTIN157.5712.89119.4428.5840.75阿达木单抗HUMIRA1437.8438.4439.8240.7642.63文拉法辛EFFEXOR1345.1746.0345.0244.0543.21兰索拉唑TAKEPRON1221.9827.1932.0837.3443.21利妥昔单抗(rituximab)MABTHERA1126.5030.3834.3539.9144.35依诺肝素钠LOVENOX1027.9432.4838.2944.6546.73孟鲁司特SINGULAIR925.5429.9635.8542.3349.35英利昔单抗REMICADE850.5547.6247.6950.2450.23奥氮平ZYPREXA725.8932.2139.3046.5154.04喹硫平SEROQUEL626.7137.7144.1452.9257.03依那西普ENBREL547.5256.8463.0071.3877.03沙美特罗+氟替卡松SERETIDE448.6656.9166.7871.9378.42埃索美拉唑NEXIUM351.2759.6957.9373.0086.34氯吡格雷PLAVIX2121.88129.9135.82135.26136.55阿托伐他汀LIPITOR12004年销售额(亿美元)2005年销售额(亿美元)2006年销售额(亿美元)2007年销售额(亿美元)2008年销售额(亿美元)通用名商品名排名13国际新药研发的若干新趋势更有效：药物开发技术的发展，特别是药靶发现和基因数据技术的应用，可以更快的检出和确认靶点，发现先导物，应用代谢途径和基因差异剔除不理想的候选化合物，使新药的研发更加具有准确性，更加有效；更安全：利用药物和基因配对技术发现昀合适的治疗对象，例如Herceptin作用于Her2基因标记物治疗乳癌，Erbitux作用于KRAS治疗结肠癌等，这些新技术的应用能够不断提高药物安全水平。14国际新药研发的若干新趋势(续)更具预测性：通过生物标记物的发现，大大提高新药创制的预测性。例如EGFR对于Iressa治疗肺癌；VEGF对于Avastin治疗肠癌；Alpha-2-c及beta-1对于Bucindolol治疗心衰等。更快捷：欧洲一些国家的企业提出由超级计算机支持的网络药理学和多向药理学，采用虚拟实验室以达到新药开发更为快捷的设想。15在国际上，药物作用与治疗概念发生了根本性改变，例如，BCR-ABL激酶抑制剂Gleevec治疗慢性髓性白血病的成功，确立了肿瘤分子靶向治疗的新时代；亚、欧人群非小细胞肺癌患者对Iressa的不同反应及疗效，使个性化治疗成为趋势；肿瘤基因组学和肿瘤分子标志的发展使个性化治疗成为现实可能；Herceptin打开了肿瘤抗体治疗的大门；人乳头瘤病毒疫苗在近百个国家批准用于预防宫颈癌，真正开辟了肿瘤预防的新时代。16关于心脑血管药物，同样发现，例如，CYP2C9及VKORC1，有基因多态性和种族差异，会明显影响华法林剂量。α-2C及beta1标志物与布新洛尔治疗心衰的疗效有关。昀近发现用于抗凝血及冠脉综合症的Ⅹa因子抑制剂Apixaban、Rivaroxiban，预防血栓与心梗的ADP受体拮抗剂及抗血小板凝集的Brilinta，都与生物标志物和作用靶点高度相关17更安全、有效药物的研制靶点识别靶点验证导向开发临床前上市临床生物通道和基因变化的知识有助于排除差的候选者通过药物与分子诊断试验相结合瞄准昀佳人群运用基因数据到疾病靶点的快速途径通过检测选择可能高响应和安全的病人加速试验18新药创制必须重视成药性评估初步PK/PD/安全性的早期评估动物实验结果不能完全预测临床结果II期临床试验失败率约为40％III期临床试验失败率约为50％I－III期临床试验结果的局限性专利获得或“新颖”性并不说明具有安全性与有效性由于不同疾病具有同样靶点的存在，老药新用已形成一种新趋势国际上出现固定剂量配比的复方“创新”药物产品以增加疗效和/或降低毒性（如萘普生＋艾索美拉唑，大大减少胃溃疡发生）19提出IND申请的基础20早期评价/早期淘汰原则(failearly,failcheaply)肝脏毒性人肝细胞系胆汁排泄线粒体毒性P450诱导心脏毒性hERG筛查CLIPpanel(心肌通道)肾脏毒性细胞系转基因小鼠常用手段生物标记物体外模型图像分析(Imaging)动物模型病理与临床药理学监控(亚急性研究)21ScreenTechnologyStrategyhERGscreen–IC50（人ERG基因，在心室肌钾离子通道活动电位上负责去极化的作用）hERGspottestingElectrophysiology电生理方法ElectrophysiologyCardiovascular心血管系统Nav1.5screen：钠离子通道筛选ElectrophysiologyCardiovascularCav1.2screen:钙离子通道筛选ElectrophysiologyCardiovascularCLiPpanel(7cardiacchannels)：ClipPanelisamulti-purposeeditingtool（检测7种心肌离子通道）ElectrophysiologyCardiovascularZebrafishSeizureAssay(AZBrixham)ZebrafishtrackingCentralNervousSystemBSEPscreen:Biletransporter(1种胆汁转运体筛选肝毒性）Vesicletransporter:小胞转运体检测HepatotoxicityMRP2screen:Biletransportertransporter(1种胆汁转运体筛选）VesicletransporterHepatotoxicityPhospholipidosisscreen：磷酸脂质蓄积筛选肝毒性HighContentBiology高内涵生物学Hepatotoxicity/GeneraltoxicityAhR/CYP1A1screens(humanandrat)PCR法检测多环芳烃受体/CYP1A1诱导，以筛选致癌性HighContentBiology：高内涵生物学P450Induction/GeneraltoxicityMitochondrialtoxicityscreen：线粒体毒性筛选Cell-basedscreenHepatotoxicity/GeneraltoxicityCorepanelselectivityscreens(out-sourcedtoMDSPS)遗传毒性重点选择性筛选（委托出去检测）Radioligandbindingandenzymeactivity/budget放射性标记和酶学检测Generaltoxicity遗传毒性ScreeningCenter22安全药理学在创新药物中的价值与重要性化合物数1061041010.1发现发展发现和确认靶点发现先导化合物优化先导化合物选择候选化合物I期临床II期临床II