5培训_产品质量回顾

产品质量回顾ProductQualityReviewAugust2013本次研讨的目的是：1.什么是产品质量回顾？WhatisaProductQualityReview?2.有哪些法规要求？Whatistheofficialrequirements？3.应该包括哪些数据和信息？Whatdataandinformationarenecessary?4.如何来组织和实施回顾？Whatisthebestwaytoorganisethereviews?5.可以产生哪些结果和影响？Whatarethepossibleconsequencesofthereviews?产品质量回顾的定义和意义产品质量回顾的定义产品质量回顾：是指企业针对一系列的生产和质量相关数据的回顾分析，以评价产品生产工艺的一致性，及相关物料和产品质量标准的适用性，以对其趋势进行识别并对不良趋势进行控制，从而确保产品工艺稳定可靠，符合质量标准的要求，并为持续改进产品质量提供依据。•美国CFR：AnnualProductReview(APR)•欧盟GMP：ProductQualityReview(PQR)产品质量回顾的意义产品质量回顾是质量保证体系的基本要素之一，可以视为持续改善的一部分。它的实施有利于：降低投诉、退货和召回的风险reducingtheriskofcomplaints,returnsandproductrecalls降低检验不合格的风险reducingtheriskofOOS(outofspecification)results防止差错带来的损失preventingerrorsandtheresultingcosts提高生产力increasingproductivity扩展校准和维护周期extendingcalibrationandmaintenanceintervals产品质量回顾的意义产品质量回顾是质量保证体系的基本要素之一，可以视为持续改善的一部分。它的实施有利于：促进生产、工程、QC、QA和法规部门间的沟通improvingcommunicationbetweenProduction,Engineering,QualityControl,QualityAssurance,RegulatoryAffairs检查验证状态checkingthevalidationstatus升级限度和要求（例如，产率限度）updatinglimitsandrequirements(e.g.yieldlimits)及时检查法规一致性和供应链符合性checkingtheconformityofthemarketingauthorisationandthesupplychainingoodtime产品质量回顾的意义产品质量回顾的目的不仅在于评价产品质量、工艺和系统，还可以从以下方面检查目前状态与注册申报时的一致性：生产和检验要求manufacturingandtestingrequirements原辅料、中间体和成品的质量标准specificationsofstartingmaterials,intermediateandfinishedproducts已注册/备案的原辅料供应商registeredmanufacturersofstartingmaterials已批准的委托生产或委托检验registeredcontractlaboratoriesorcontractmanufacturers.确保产品质量和法规一致性产品质量回顾的法规要求中国GMP的要求我国的药品生产和质量管理规范（2010年修订）的第十章“质量控制与质量保证”中第八节“产品质量回顾分析”进行了针对性的要求。第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。回顾分析应当有报告。中国GMP的要求企业至少应当对下列情形进行回顾分析：（一）产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料；（二）关键中间控制点及成品的检验结果；（三）所有不符合质量标准的批次及其调查；（四）所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；（五）生产工艺或检验方法等的所有变更；（六）已批准或备案的药品注册所有变更；（七）稳定性考察的结果及任何不良趋势；（八）所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查；（九）与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果；（十）新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况；（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态；（十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。中国GMP的要求第二百六十七条应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。欧美GMP的要求在1978年发布的cGMP-21CFR211.280(e)中，美国FDA正式引人了产品质量回顾的要求，要求药品生产企业建立自己的流程，按照GMP的要求每年对产品有关的各种记录进行回顾，进而评价药品的质量标准。该项制度1979年正式开始执行。2001年8月，FDA采纳了ICHQ7A的APIGMP指南，并将其作为工业界指南正式颁布。2005年10月，欧盟GMP指南中也采用了Q7A作为PartII中的指南要求。指南中的2.5和12.6中规定需要对原料开展产品质量回顾。而在PartI的第一章“制药质量体系”中也对制剂的产品质量回顾进行了专门小节的要求，该章节在2013年1月刚刚修改。现在很多国家已经在相关GMP指南中包括了产品质量回顾的内容，要求企业对产品质量相关的各种信息开展回顾，以确认产品生产的整个过程的可靠性，发现不良趋势应建立相关整改行动。相关法规要求对比要求中国GMPICHQ7AEUGMPUSGMP1Timeinterval时间间隔12months12months12months12months2Numberofbatches回顾批次AllbatchesunstatedAllbatchesrepresentativeselection3Startingandpackagingmaterial原辅包材o–+o4In-processcontroldata中间控制数据+++(+)5Yields产量和收率(+)–+(+)6Releaseresults成品(放行)结果++++7OOSresultsOOS结果+(+)+(+)8Deviations偏差++++9Changescontrol变更+++o相关法规要求对比要求中国GMPICHQ7AEUGMPUSGMP10Statusofvariations(requestedchanges)药政状态变更+–+–11Stabilitytest稳定性考察+++(+)12Complaints,returns,productrecalls投诉、退货和召回++++13StatusofCAPAactions纠正预防措施的状态+++(+)14Statusofpost-marketingcommitments上市后工作完成情况o–+–15Qualificationstatusofequipmentandfacilities验证状态+–+–16Technicalagreements技术协议+–+–+要求开展calledfor；(+)期望开展expected；o部分要求partlyincluded；–暂未要求notused相关法规要求对比：批次和分组除了对回顾项目的要求有所不同，中欧GMP的PQR和美国GMP的APR之间有两处明确的区别。•回顾期间评估批次的要求不同。中欧要求评价所有批次，美国允许评价有代表性的批次，但是要求必须包括那些有变更和异常的批次。AmajordistinctionbetweenPQRandAPRliesinthenumberofbatchestobeevaluatedwithintheevaluationperiod.WhereasinthecaseofPQRsallbatchesmustbereviewedwithregardtothespecifiedaspects,21CFR211.180(e)requiresonlyarepresentativenumberofbatches.However,itmustbeensuredherethatchangesoranomaliesbetakenintoaccount.Someexamplesofthisarereleased,rejectedorrecalledbatches,batcheswithdeviationsorunexplainedanomaliesandbatchesthatwerethesubjectofafieldalertreport.•回顾报告是否分组的要求不同。美国要求必须按产品回顾，中欧允许按一定原则组合开展回顾，例如类似工艺的产品或者相同剂型的产品。CombiningrequirementstoformgroupsisnotallowedfortheAPR,regardlessofhowsimilartheprocessesinquestionmaybe.Incontrast,thissortofgroupingtogetherispossibleforthePQR,buttheremustbegoodreasonfordoingso.Forexample,productswithsimilarprocessescanbegroupedtogetherforevaluation.Combiningdosageformsmayalsobefeasible.However,thisdependsonthenumberandcomplexityofproductsandprocesses.Asthevariabilityofproducts,specificationsandprocessstepsincreases,itbecomesmoredifficulttoconductanadequatespecificevaluation.产品质量回顾的内容起始物料和包装材料Startingmaterialsandpackagingmaterials.•除了简单的统计汇总，关键项目应该进行趋势分析的评估。例如原辅料的粒度分布、原料的杂质、包材的技术参数等。Asidefromsimplestatisticalobservation,criticalaspectsshouldbeevaluatedintrendanalyses.Forexample,suchaspectscanincludeparticlesizedistributionofstartingmaterials(activesubstancesorexcipients),impurityprofilesofactivesubstancesortechnicalparametersofpackagingmaterials.•本项回顾的目的是为了尽早查明那些可能影响产品质量的可能趋势。Theobjectiveofthisevaluationistopinpointpossibletendenciesatanearlydatethatcouldhaveanimpactonproductquality.•本项回顾的结果可以指明供应商资格确认的依据。GMP要求新供应商应该事先得到调查评估，而对已有