第二篇-传出神经系统药物

第二章传出神经系统药物第一节传出神经系统药理概论第二节拟胆碱药第四节肾上腺素受体激动药第三节胆碱受体阻断药第五节肾上腺素受体阻断药第一节传出神经系统药理概论一概述二传出神经系统的递质和受体三传出神经系统的生理功能四传出神经系统药物的作用方式和分类神经生理学一概述神经系统中枢神经外周神经中枢神经抑制药：镇静催眠药中枢神经兴奋药：咖啡因传出神经系统药传入神经：局麻药传出神经：感应器传入神经CNS传出神经效应器反射活动的结构基础：反射弧传出神经系统分类1、按照传统的解剖学分类传出神经系统自主神经（植物神经）运动神经交感神经副交感神经心肌腺体平滑肌骨骼肌传出神经系统交感神经：神经节离效应器远，节后纤维长，节前纤维短，分布广泛，几乎全身所有的内脏器官均受其支配。副交感神经：神经节离效应器近或在效应器里，故节后纤维短，节前纤维长，分布局限。自主神经分布示意图传出神经系统分类2、按传出神经末梢释放递质分类胆碱能神经乙酰胆碱(Ach)去甲肾上腺素能神经去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质：当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从神经末梢释放出的化学传递物质。突触定义：上一级神经元与次一级神经元以及神经元与效应器之间相互接触、并借以传递信息的部位。突触前膜突触间隙突触后膜运动终板：运动神经与骨骼肌的接头，实质上也是突触结构。传出神经系统突触的结构前膜间隙后膜囊泡（含递质）传出神经系统解剖学分类示意图胆碱能神经•全部自主神经的节前纤维•运动神经•副交感神经的节后纤维•极少数交感神经的节后纤维（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的交感神经）去甲肾上腺素能神经大多数交感神经节后纤维传出神经系统二传出神经系统的递质和受体神经的信号传递过程神经冲动→突触→突触前膜兴奋→释放递质→突触间隙→突触后膜→后膜兴奋→完成信号传导传导的核心是神经递质递质：当神经冲动到达神经末梢时，从神经末梢释放的一种化学传递物质称为递质。化学传递学说的发展1921年，德国药理学家OttoLoewi（奥托·勒维）的离体双蛙心灌流实验1926年，OttoLoewi揭示迷走神经释放的是乙酰胆碱1946年，瑞典科学家VonEuler（冯·奥伊勒）证明拟交感胺物质为去甲肾上腺素二传出神经系统的递质和受体突触后膜突触间隙受体突触前膜囊泡递质传出神经突触的超微结构突触和神经冲动的传递突触后膜突触间隙受体神经冲动突触前膜囊泡递质Ca2+神经冲动→到达神经末梢→突触前膜去极化→Ca2+内流↑→囊泡膜与突触前膜融合→递质释放入突触间隙递质与突触后膜受体结合→生物效应递质与突触前膜受体结合→调节递质释放乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）合成合成部位：胆碱能神经末梢合成原料：胆碱、乙酰辅酶A合成过程：乙酰辅酶A+胆碱胆碱乙酰转移酶ACH乙酰胆碱贮存贮存部位：囊泡贮存形式：半数以上以结合型（Ach+ATP+囊泡蛋白）贮存于囊泡，每一个囊泡内约含1000-50000分子的Ach释放方式胞裂外排：囊泡相关膜蛋白和突触小体相关蛋白融合，形成裂孔量子化释放其他释放机制(溢出、共同传递等)Ach的去路灭活/消除每一分子的AchE1min内可水解105分子AchAch+胆碱受体→生理效应→反馈（负）地调节递质释放后膜前膜AchAchE胆碱和乙酸乙酰胆碱Ach的合成贮存释放和代谢去甲肾上腺素（noradrenalineNA）•合成–合成部位：去甲肾上腺素能神经末梢–合成原料：酪氨酸–合成过程：胞浆酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶酪氨酸多巴多巴胺多巴胺-羟化酶NA囊泡Ad苯乙胺-N-甲基转移酶贮存贮存部位：囊泡贮存形式：①NA+ATP+嗜铬颗粒蛋白②游离形式释放方式胞裂外排量子化释放其他释放机制去甲肾上腺素（noradrenalineNA）①NA+肾上腺素受体突触后膜突触前膜→生理效应→反馈性调节递质释放突触前膜的α受体结合突触前膜的β受体结合抑制NA的释放负反馈促进NA的释放正反馈NA的去路去甲肾上腺素（noradrenalineNA）②消除摄取1(储存型摄取)消失方式摄取1（uptake1）占释放量的75%-90%摄取2（uptake2）扩散→血液囊泡外（被线粒体膜所含MAO灭活）突触前膜摄取NA神经末梢内囊泡贮存（绝大部分）进入神经摄取NA的去路摄取2（代谢型摄取）细胞内被COMT和MAO灭活非神经组织(心肌、平滑肌等)非神经摄取NAAdr非神经摄取代谢型摄取扩散→血液有少量NA从突触间隙扩散到血液中，主要被肝、肾等组织的COMT和MAO灭活。羟NA的合成、贮存、释放和代谢受体分类及分型受体的分布及效应根据能与之选择性结合的递质来命名胆碱受体acetylcholinereceptor肾上腺素受体adrenoceptor受体命名传出神经系统的受体受体的分类及分型胆碱受体肾上腺素受体M1、M2、M3M4、M5配体对不同组织M受体亲和力不同根据其对药物反应不同毒蕈碱受体Muscarinereceptor（M受体）烟碱受体Nicotinereceptor（N受体）Nm、Nn受体根据其对不同激动药或阻断药的反应不同受体1、2、31、2部位不同胆碱受体分布及效应（心脏、腺体、平滑肌、中枢神经节）神经节胃粘膜壁细胞CNS突触前膜心脏外分泌腺胃肠、支气管平滑肌、逼尿肌血管平滑肌中枢M-RM5M1M2M3M4不清神经节除极化胃酸分泌未确定抑制Ach释放抑制分泌↑收缩扩张抑制瞳孔括约肌、睫状肌收缩受体的分布及效应中枢（少）平滑肌胃肠、瞳孔括约肌、睫状肌、膀胱逼尿肌血管膀胱括约肌支气管分布少外分泌腺汗腺、唾液腺分布多胃腺、呼吸道腺分布少心脏（少）窦房结、心房、房室结、心室分泌增多兴奋/抑制抑制M受体的分布及效应收缩分布多舒张骨骼肌收缩N受体分布及效应Nm受体（N2）：神经肌肉接头Nn受体（N1）：神经节交感、副交感神经节兴奋(复杂)图5-6N2烟碱受体肾上腺素受体分布及效应12受体血管平滑肌（多）瞳孔开大肌肝脏胃肠平滑肌突触前膜突触后膜皮肤、粘膜血管胃肠平滑肌负反馈抑制NA的释放收缩松弛松弛糖原分解/糖异生皮肤粘膜内脏血管收缩扩瞳123受体脂肪细胞支气管平滑肌骨骼肌血管冠状血管肝脏突触前膜心脏肾小球旁系细胞扩张糖原分解、糖异生、脂肪分解促进NA释放脂肪分解中枢受体：激动时交感神经活性增加多数β受体阻断药不能阻断β3受体兴奋肾素分泌↑肾上腺素受体分布及效应在多数器官、组织上均存在胆碱受体和肾上腺素受体血管平滑肌：M3，1和2心脏：M2和1在整体情况下，产生何种效应取决于占优势的支配神经或受体的密度。受体的分布及效应•双重支配：机体多数器官受交感和副交感神经的双重支配。多数情况下，两类神经产生效应相反，相互拮抗。交感副交感心率快慢瞳孔大小•交替兴奋：交感(应激、运动）副交感（非应激、非运动）•相对优势：心血管系统(交感神经)瞳孔、内脏平滑肌、腺体（副交感神经）三传出神经系统的生理功能1、胆碱能神经兴奋（乙酰胆碱释放作用于受体）⑴心脏（M）：心率↓传导↓心收缩力↓（弱）(5)骨骼肌（NM）：收缩收缩⑵平滑肌（M）膀胱逼尿肌胃肠平滑肌眼内肌（瞳孔括约肌、睫状肌）支气管平滑肌血管平滑肌舒张⑶腺体（M）：分泌↑⑷肾上腺髓质（NN）：分泌↑三传出神经系统的生理功能2、去甲肾上腺素能神经兴奋⑴心脏(1)→兴奋⑶其它平滑肌支气管(2)→舒张胃肠道平滑肌(2,2)→舒张眼内肌（瞳孔开大肌1）→收缩→瞳孔扩大等。皮肤粘膜(1)内脏血管(1)骨骼肌血管(2)冠状血管(2)⑵血管收缩→血压升高舒张→血压下降舒张⑷肝糖原及脂肪分解增加三传出神经系统的生理功能机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，在多数情况下此两类神经兴奋所生产的效应是相反的、相互拮抗的，这有利于调节机体的功能。注意:三传出神经系统的生理功能1.传出神经系统药物的作用方式直接作用：直接作用于受体1.与受体结合产生与递质相似的作用（激动药或拟似药）2.阻碍递质与受体结合，产生与递质相反的作用（阻断药或拮抗药）间接作用：影响递质–影响递质生物合成：α-甲基酪氨酸–影响递质释放–影响递质的转运和贮存：麻黄碱促进NA释放–影响递质的生物转化：胆碱酯酶四传出神经系统药物的作用方式和分类一胆碱受体激动药二抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第二节拟胆碱药M胆碱受体激动药（毛果芸香碱pilocarpine）M、N胆碱受体激动药（乙酰胆碱Ach）N胆碱受体激动药（烟碱nicotine）按其对胆碱受体亚型选择的不同，可分三类：定义：与胆碱受体结合并激动该受体，产生与Ach相似作用的药物一、胆碱受体激动药（一）M胆碱受体激动药生物碱类——毛果芸香碱匹鲁卡品pilocarpine南美灌木-毛果芸香属毛果芸香叶1875年提取出【药理作用】选择性地激动M胆碱受体，对眼和腺体的作用明显，对心血管、胃肠平滑肌作用弱。因穿透力强，分布及作用广泛，临床仅眼科使用。眼：缩瞳：激动瞳孔括约肌的M受体降低眼内压：通过缩瞳作用调节痉挛：激动睫状肌环状肌纤维上M受体使收缩腺体：汗腺和唾液腺分泌增加最明显【作用机制】直接激动M受体，产生M样作用。毛果芸香碱瞳孔括约肌Mα环状肌（瞳孔括约肌，胆碱能神经支配）辐射肌（瞳孔开大肌，去甲肾上腺素能神经支配）虹膜存在两种平滑肌瞳孔开大肌1.缩瞳2.眼内压降低瞳孔缩小，虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于回流入巩膜静脉窦，使眼内压下降。3.调节痉挛毛果芸香碱→激动M受体→睫状肌向瞳孔中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体变凸→屈光度增加→视近物清楚，远物模糊→“该过程称为调节痉挛”虹膜角膜睫状肌松弛悬韧带拉紧晶状体扁平悬韧带松弛晶状体变凸调节于视远物清楚睫状肌收缩调节于视近物清楚左：M胆碱受体激动药的作用右：M胆碱受体阻断药的作用正常调节痉挛青光眼闭角型（充血性青光眼)开角型（单纯性青光眼）青光眼前房角间隙狭窄巩膜静脉窦血管硬化眼内压↑临床应用前房角房水回流前房角房水回流闭角型开角型•虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连•口腔干燥•对抗阿托品中毒临床应用乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）1.心血管系统：血管扩张作用（二）M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱扩血管作用机制AchM2L-ArginineNONOGIPGounylatecyclasecGMPRelaxationEndotheliumVoscularSmoothmuscleArterioleAch激动内皮细胞的M受体→释放NO→扩散至临近的血管平滑肌细胞内→激活鸟苷酸环化酶，提高平滑肌细胞内的环鸟苷酸→血管平滑肌松弛。•血管扩张作用•减慢心率•负性传导作用•负性肌力作用•缩短心房不应期心血管系统2、胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌3、泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张4、眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）5、腺体：分泌增加其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，无临床使用价值，主要用于动物实验。乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）（三）N胆碱受体激动药•液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收。•兴奋自主神经节N1受体和神经肌肉接头的N2受体作用呈双相性。•作用广泛、复杂，故无临床实用价值。烟碱(nicotine,尼古丁)二、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药物的作用机制能与AchE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AchE活性受抑，从而导致胆碱能神经末梢释放Ach堆积，产生拟胆碱作用。Ach-胆碱酯酶复合物→迅速水解→酶活性恢复抗胆碱酯酶药注：胆碱酯酶分为真性和假性两类抗胆碱酯酶药根据其与AchE结合形成复合物后水解的难易可分为：•可逆性抗AchE药：有临床治疗价值，如新斯的明、毒扁豆碱新斯的明-胆碱酯酶复合物→缓慢水解→酶活性受抑•难逆性抗AchE药：只有毒理作用，如有机磷酸酯类有机磷-胆碱酯酶复合物→不能自动水解→酶活性需用AchE复活药（解磷定）恢复M样作用眼缩瞳，调节痉挛平滑肌胃肠(+)血管(