人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则

日期：2017.07.081、辅料在制剂中的意义2、辅料在一致性评价中的选择依据及量的测定3、辅料的种类及作用4、辅料的选择和一致性评价的关键影响因素5、仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响6、药用辅料企业迎来的机遇与挑战辅料关注的主要因素辅料定义2010版和2015版药典对辅料的定义药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，包括那些具有控制药物释放、传递功能的物质和可能在制剂工艺过程中加入但标明要求去除的物质;是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在一定的情况下，某些药用辅料可以成为活性成分，此时应符合药物要求。（甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯醇…）辅料定义在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分。因此应关注药用辅料本身的安全性以及药物-辅料相互作用及其安全性。2015版药典对辅料的要求中国药典2015版四部中对于辅料的要求新增了辅料功能性指标、GMP管理、安全性评价、实行分级管理。所以尤其一些国家局认为的一些矫味剂，香精，香料，色素，pH调节剂，无机盐等应增加供应商的审计，GMP管理的审查等等。《9601药用辅料功能性指标研究指导原则》《0251药用辅料》辅料在一致性评价中选择的依据一致性评价要求自制品和原研制剂达到质量和疗效一致，其中疗效一致最终体现在BE一致。一般情况下需要体外溶出曲线一致，才能最终试验疗效一致。想要达到溶出曲线一致首先要求自制品和原研的辅料种类乃至用量一致。原研制剂的辅料种类可以通过查询原研说明书获得。说明书中介绍了辅料的种类以及个别辅料的型号，不同型号的辅料功能差距很大，需要特殊注意。辅料在一致性评价中用量的依据原研制剂中的辅料用量一般采用原研逆拆方或者查询相关文献获得。文献获取方式一般采用查询原研专利获得部分有用信息。个别品种如果在阿根廷上市可以通过查询阿根廷相关网站（）获取辅料用量。对于一些无法通过文献获取的辅料可以尝试采用逆拆方的方式进行测定。伊马替尼相关文献查询说明书：可通过FDA官网，EMC,日本相关网站进行检索。当然国内做的比较好的药智，drugfuture均可以查到。FDA官网：欧盟官网：日本官网：伊马替尼FDA相关文献查询伊马替尼相关文献查询（说明书及审评报告）伊马替尼相关说明书辅料查询伊马替尼相关专利查询美国橙皮书：=001&Appl_No=021588&Appl_type=N伊马替尼相关专利查询伊马替尼相关专利查询根据专利号可通过本网址进行查询，如果是在国内上市，可通过同族专利查到他在国内申请的中文专利进行比较对比。伊马替尼相关专利查询伊马替尼相关审评报告查询伊马替尼欧洲相关文献查询伊马替尼欧洲说明书相关文献查询伊马替尼欧洲审评报告相关文献查询伊马替尼欧洲审评报告相关文献查询伊马替尼日本说明书相关文献查询日文翻译网址说明书及审评报告下载网址日本文献可以查到关于原研上市的一些信息，包括原料药的一些理化特性，原研制剂稳定性，溶出曲线，生物等效对比研究信息，等等。伊马替尼日本说明书相关文献查询伊马替尼日本说明书相关文献查询伊马替尼日本审评报告理化特性查询伊马替尼日本仿制药审评报告溶出相关信息伊马替尼日本仿制药审评报告溶出相关信息伊马替尼阿根廷相关信息查询阿根廷申报上市产品的处方查询商品名+anmat+PDF搜寻也可伊马替尼阿根廷相关信息查询辅料在一致性评价中用量的依据在原研拟拆方中重点关注辅料测定的准确性以及专属性。拟拆方在实际操作中需要综合考虑原研制剂的特点进行方法筛选。比如原辅料的溶解度差异，结构差异等。我公司在一致性评价的过程中及美国ANDA药品的申报过程中对一些辅料的测定，积累了一些丰富的经验。辅料在一致性评价中用量的依据液相检测滴定减重法显色反应傅里叶红外辅料的种类以及作用辅料在制剂中按照作用共分为66种。常用的辅料种类共计十几种，我们按照功能分类将其中一致性评价常用的几种类型辅料进行简述。第一种：稀释剂稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。稀释剂可以影响制剂的成型性和制剂性能（如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度和脆碎度、物理和化学稳定性等）。一些稀释剂（如微晶纤维素）常被用作干黏合剂，因为它们在最终压片的时候能赋予片剂很髙的强度。辅料的种类以及作用第二种：黏合剂黏合剂是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末聚集成颗粒，或压缩成型的具黏性的固体粉末或溶液。黏合剂通过改变微粒内部的黏附力生成了湿颗粒（聚集物）。它们可能还会改变界面性质、黏度或其他性质。在干燥过程中，它们可能产生固体桥，赋予干颗粒一定的机械强度。辅料的种类以及作用第三种：崩解剂崩解剂是加人到处方中促使制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。不同崩解剂发挥作用的机制主要有四种：膨胀、变形、毛细管作用和排斥作用。在片剂处方中，崩解剂的功能最好能具两种以上。辅料的种类以及作用第四种：润滑剂润滑剂的作用为减小颗粒间、颗粒和固体制剂制造设备如片剂冲头和冲模的金属接触面之间的摩擦力。润滑剂可以分为界面润滑剂、流体薄膜润滑剂和液体润滑剂。辅料的种类以及作用第五种：助流剂和抗结块剂助流剂和抗结块剂的作用是提高粉末流速和减少粉末聚集结块。助流剂和抗结块剂通常是无机物质细粉。它们不溶于水但是不疏水。辅料的种类以及作用第六种：空心胶囊胶囊作为药物粉末和液体的载体可以保证剂量的准确和运输的便利。根据原料不同空心胶囊可分为明胶空心胶囊和其他胶囊。明胶空心胶囊由源于猪、牛、或鱼的明胶制备；其他类型胶囊由非动物源的纤维素、多糖等制备。比如植物类胶囊壳主要成分是羟丙甲纤维素。需要根据原研制剂的特点综合胶囊壳的特点进行筛选。明胶胶囊壳和植物性胶囊壳在吸水性、溶解性和防腐性等多个方面均各不相同。辅料的种类以及作用第七种：包衣材料包衣可以掩盖药物异味、改善外观、保护活性成分、调节药物释放。包衣材料包括天然、半合成和合成材料。辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素获得原研制剂辅料的种类以及用量后对于辅料厂家和质量的筛选成为了一致性评价中的关键因素。首先通过检索文献、分析原研制剂特点初步确定制剂的工艺方向（湿法制粒、干法制粒、直接压片等）。比如可以通过观察原研的崩解速度，直接压片的崩解速度一般情况要比湿法制粒的速度快。某些原料湿热不稳定就可以采用干法制粒或者直接压片。根据辅料的可压性可以选择干法制粒或者直接压片。等等辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素确定工艺方向后分析各辅料在处方中的作用。针对有多种型号的辅料根据其作用选择适合的型号。辅料型号确定后通过筛选辅料厂家，对比每个厂家的化学指标以及辅料功能性指标选择符合要求的厂家。辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素辅料的相容性研究主要根据原料药的性质确定能影响物料性质的原因，包括水分的影响，这里面主要是微晶纤维素，淀粉，乳糖等等水分对稳定性的影响。还有不同厂家的工艺生产出的产品对原料药的有关物质的影响，这些主要是针对的一些不稳定的物料.辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素辅料厂家主要有国内生产厂家和进口辅料两种。国内外厂家的部分辅料质量相差较大，在辅料厂家的筛选中要尤为注意。在我公司以往的项目经验中经常有因为国内外辅料质量的差距造成制剂体外溶出行为差距巨大的例子。辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素辅料型号的选择也是一致性评价工作中的难点：辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素辅料型号的选择也是一致性评价工作中的难点：辅料的选择和质量是一致性评价的关键影响因素辅料的选择要了解原料药的特性，辅料的特性及可能对制剂稳定性和功能性指标的影响。上述的例子也是我们在实际工作中遇到的问题，所以一些东西的全面思考也是一致性评价工作中的全面考量。仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响国内药用辅料企业与国外药用辅料企业的差距主要在于，产品质量(主要是指功能性指标)持续稳定有待提高，药用辅料应用的技术服务较少，注射用辅料品种短缺，多陷于价格竞争，集中于中低端客户的争夺。客户要求不高，多以是否具有药用辅料批准文号为优先选择的前提，对药用辅料与药物制剂的相容性、制剂安全性等内在质量概念缺位，缺乏药品安全责任感等少有为制药企业与药用辅料供应商关注。仿制药一致性评价对药用辅料行业的影响可以推测，只有小部分仿制药企业的品种能够通过一致性评价，药用辅料生产企业现有大部分客户的原有需求将消亡。仿制药一致性评价时间紧、要求高、投入大，对于多品种的仿制药企业必然会选择主要品种进行研究，对于实力较弱的仿制药企业，面临淘汰。药用辅料企业迎来机遇与挑战一致性评价中，药用辅料不再是简单地唱配角。一致性评价的核心工作之一，就是对于一些仿制药要筛选合适的辅料、确定辅料的比例，这些辅料能发挥帮助制剂成型、调节活性成分的溶出与释放等作用，从而使仿制药与参比药达到一致。“仿制药一致性评价对药用辅料即是挑战也是机遇，同时也衍生为药用辅料的一致性评价，辅料企业首先要做好自己的产品。药用辅料企业迎来机遇与挑战仿制药一致性评价对药用辅料行业而言，最大的意义在于药用辅料企业推进药用辅料企业从单一的产品生产销售模式，转化到技术优先、质量优先、服务优先的模式。谢谢！！