药剂学第六章半固体制剂软膏、栓剂

第六章半固体制剂教学内容第一节软膏剂第二节眼膏剂第三节凝胶剂第四节栓剂第一节软膏剂一、概述（一）定义、特点和分类软膏剂(ointments)：指药物与适宜基质制成的均匀的具有一定稠度的半固体外用制剂。软膏剂具有热敏性和触变性的特点。热敏性反映遇热熔化而流动，触变性反映施加外力时粘度降低，静止时粘度升高，不利于流动。分类：按分散系统可分为三类：即溶液型、混悬型、乳剂型。•按基质的性质和特殊用途可分为：油膏剂（ointment）、乳膏剂（creams）、凝胶剂（gel）、糊剂（pasta）、眼膏剂等•溶液型软膏剂：药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中制成的软膏剂。•混悬型软膏剂：药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。•乳剂型软膏剂：药物溶解或分散于乳剂型基质形成的均匀的半固体制剂。•油膏剂：以油脂性基质如凡士林、羊毛脂等油脂性基质制备的软膏剂。•凝胶剂：药物与能形成凝胶的辅料制成的软膏剂。•糊剂：是指含有大量的固体粉末（一般在25％以上）均匀分散在适宜的基质中所组成的半固体外用制剂。•眼膏剂：由药物与适宜基质均匀混合制成的无菌溶液或混悬型膏状的眼用半固体制剂。（二）软膏剂的处方前研究工作（1）活性成分的稳定性；（2）附加剂的稳定性；（3）流变性、稠度、粘性和挤出性能；（4）水分及其他挥发性成分的损失；（5）物理外观变化、均匀性及分散相的颗粒大小及粒度的分布，还有涂展性、油腻性、成膜性、气味及残留物清除的难易等；（6）pH值；（7）微生物等。（三）软膏剂应具备下列质量要求：1.根据药物性质和疗效选择适宜基质。2.基质应均匀、细腻、涂于皮肤上应无不良剌激性。3.根据需要可加入保湿剂、防腐剂、增稠剂、抗氧剂及透皮促进剂等。4.基质并应具适当的粘稠性，易于涂布于皮肤或粘膜上而不融化，但能软化。.5.软膏剂应无酸败、异臭、变色、变硬和油水分离等变质现象。6.除另有规定外应避光密闭保存。7.用于大面积烧伤时，软膏剂应绝对无菌。眼膏剂需无菌下配制。二、软膏剂的基质基质(bases)是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。软膏剂的基质要求：①润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布；②性质稳定，与主药不发生配伍变化；③具有吸水性，能吸收伤口分泌物；④不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能；⑤易洗除，不污染衣服。常用的基质主要有：①油脂性基质；②乳剂型基质；③水溶性基质。（一）油脂性基质油脂性基质：动植物油脂、类脂、烃类、硅酮类等疏水性物质。特点：润滑、无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用(皮肤吸收保持水分的能力)，对皮肤有保护、软化作用，不易长菌，适用于表皮增厚、角化、皲裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期。但其油腻性及疏水性大，造成药物释放性能差，不易用水洗涤等缺点，故不适用于有渗出液的皮肤损伤，主要用于遇水不稳定的药物，一般不单独使用。为克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。1.烃类烃类系指从石油蒸馏后得到的各种烃的混合物，其中大部分属于饱和烃。（1）凡士林(vaselin)又称软石蜡(softparaffin)，由多种分子量烃类组成的半固体状物，熔程为38～60℃，有黄、白两种。本品性质稳定，无臭味，无毒、无刺激性，不会酸败，能与多种药物配伍，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。可单独用作基质。凡士林仅能吸收5％的水，不适宜急性而且有多量渗出液的患处。凡士林中加入适量羊毛脂、胆固醇或鲸蜡醇等可增加其吸水性能。如加入15％羊毛脂可吸收水分达50％。吸水性能可用水值表示，水值指常温下每100g基质所能吸收水的克数。（2）石蜡(paraffin)与液状石蜡(liquidparaffin)石蜡为固体饱和烃混合物，熔程为50～65℃，用于调节软膏的稠度。液体石蜡为液体饱和烃，主要用于调节软膏稠度（与凡士林同类，最宜用于调节凡士林基质的稠度），也可用于其他类型基质的油相。2.类脂类类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。常用的有羊毛脂，蜂蜡，鲸蜡等。（1）羊毛脂(lanolin，woolfat)为淡黄色粘稠微具特臭的半固体，主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，熔程为36～42℃，羊毛脂含水量低于0.25％（无水羊毛脂），有良好吸水性，可吸收约2倍其重量的水分，形成W/O型乳剂基质。为取用方便常吸收30%的水分，以改善粘稠度，称为含水羊毛脂。羊毛脂类似皮肤脂质，利于药物透皮吸收，由于本品粘性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与渗透性。（2）蜂蜡(beeswax)与鲸蜡(spermaceti)蜂蜡主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，熔程为62～67℃；鲸蜡主要成份为棕榈酸鲸蜡醇酯，熔程为42～50℃。蜂蜡和鲸蜡均含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。蜂蜡与石蜡均不易酸败。（3）二甲基硅油(dimethicone)（硅油、硅酮）系有机硅氧化物聚合物，为不同分子量聚二甲基硅氧烷总称。为无色或淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随分子量的增加而增大。在应用温度范围内(－40～150℃)粘度变化极小。对大多数化合物稳定，但在强酸强碱中降解。具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激。不妨碍皮肤的正常功能，不污染衣物，为较理想的疏水性基质。不溶于水，在非极性溶剂中易溶，能与羊毛脂、硬脂酸、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类、山梨坦类等混合。常用于乳膏中作润滑剂，最大用量10～30％。常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏，用于防止水性物质如酸、碱液等对皮肤的刺激或腐蚀，也可制成乳剂型基质应用。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。对药物的释放与穿透皮肤的性能较凡士林、羊毛脂快。（二）乳剂型基质乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相混合，在乳化剂的作用下形成乳剂，在室温下成为半固体基质。乳剂型基质分为W/O型和O/W型两类。W/O型乳剂基质被称为“冷霜”。O/W型乳剂基质被称为“雪花膏”。冷霜也称香脂或护肤霜，多为油包水型乳状液，最早的冷霜是用1份蜂蜡，4份橄榄油和部分玫瑰水溶液制成的，限于当时（公元100－200年）的条件，制得的乳状液不够稳定，涂于皮肤上便有水分离出来，水分蒸发吸热，使皮肤有凉爽的感觉，因此而有冷霜的名称。乳剂型基质不阻止皮肤表面分泌物的分泌和水分蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。一般乳剂型基质特别是O/W型乳剂基质软膏中药物的释放和透皮吸收较快，但是，当O/W型基质用于分泌物较多的皮肤病，如湿润性湿疹时，其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化。通常乳剂型基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症。O/W型基质常需加入防腐剂（尼泊金酯类、氯甲酚等），保湿剂（甘油、丙二醇、山梨醇等，用量为5％~20％）。遇水不稳定的药物不宜用乳剂型基质制备软膏。乳剂型基质常用的油相：硬脂酸、蜂蜡、石蜡、高级脂肪酸，可加入液状石蜡、凡士林或植物油调节稠度。乳剂型基质常用的乳化剂：皂类、月桂醇硫酸钠、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯类等。乳剂型基质常用的乳化剂：1.皂类：一价皂、多价皂等（1）一价皂：系用钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（硬脂酸或油酸）作用生成的一价新生皂，HLB值15~18，降低水相的表面张力强于降低油相的表面张力，为O/W型乳化剂，与水相、油相混合形成O/W型乳剂基质。但油相过多时可转为W/O基质。硬脂酸是最常用的脂肪酸，其中的一部分与碱发生反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。涂于皮肤上，在水分蒸发后留有一层硬脂酸膜起保护作用。一价皂的乳化能力随脂肪酸中碳原子数12到18而递增，但在18以上乳化能力又降低。此类基质易被酸、碱、钙、镁、铝等离子或电解质破坏，不宜与酸性或强碱性药物配伍。一价皂为阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍。含有机铵皂的乳剂型基质：[处方1]硬脂酸100g蓖麻油(调节稠度)100g液体石蜡(调节稠度)100g三乙醇胺8g甘油(保湿剂)40g羟苯乙酯(防腐剂)0.8g蒸馏水452g[处方2]硬脂酸120g单硬脂酸甘油酯(辅助乳化剂、稳定剂)30g液体石蜡(调节稠度)60g羊毛脂(增加吸水性和穿透性)50g凡士林(调节稠度)10g三乙醇胺4g甘油(保湿剂)50g尼泊金乙酯(防腐剂)1g蒸馏水加至325g[制法]将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、羊毛脂、凡士林在水浴(75～80℃)中加热使熔化。另取三乙醇胺、甘油、尼泊金乙酯与水混匀，加热至同温度，缓缓加入油相中，边加边搅直至乳化完全，放冷即得。[注解]处方中三乙醇胺与部分硬脂酸形成有机铵皂起乳化作用，其pH为8，HLB值为12，l份三乙醇胺可以中和1.9份硬脂酸。三乙醇铵皂的耐酸和耐电解质性能比一般碱金属皂好，能制成稳定的和细腻的并带有光泽的O/W乳剂型基质，广泛用作软膏的乳化剂。未皂化的硬脂酸作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。羊毛脂可增加油相的吸水性和药物的穿透性。液状石蜡和凡士林用来调节基质的稠度，增加润滑性。单硬脂酸甘油酯能增加油相的吸水能力，在O/W型乳剂基质中作辅助乳化剂，增加乳剂的稳定性。尼泊金乙酯为防腐剂。（2）多价皂由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝等。HLB值＜6，是W/O型乳化剂。多价皂在水中解离度小，亲水基的亲水性小于一价皂，其亲油性强于亲水性。多价皂较易形成，且油相比例大，粘滞度高于水相，故形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。含有多价皂的乳剂型基质：[处方]硬脂酸12.5g单硬脂酸甘油酯17g蜂蜡5g地蜡75g液体石蜡(调节稠度)410g白凡士林67g双硬脂酸铝(乳化剂)10g氢氧化钙1g羟苯乙酯(防腐剂)1.0g蒸馏水401.5g2.脂肪醇硫酸（酯）钠类常用十二烷基硫酸（酯）钠(sodiumlaurylsulfate)，又名月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。常用量0.5~2%。能与肥皂、碱类、钙、镁离子配伍，但与阳离子表面活性剂及阳离子药物如盐酸本海拉明、盐酸普鲁卡因等配伍后，基质即被破坏，适宜pH6~7，不应小于4或大于8。常与其他W/O型乳化剂合用调整适当HLB值，常用的辅助乳化剂有十六醇及十八醇等。含有十二烷基硫酸钠的乳剂型基质：[处方]硬脂醇(油相，辅助乳化)220g十二烷基硫酸钠(乳化剂)15g白凡士林(油相)250g羟苯甲酯(防腐剂)0.25g羟苯丙酯(防腐剂)1.0g丙二醇(保湿剂）120g蒸馏水加至1000g3.高级脂肪醇及多元醇酯类（1）十六醇及十八醇十六醇，即鲸蜡醇(cetylalcohol)，熔点45～50℃；十八醇即硬脂醇(stearylalcohol)，熔点56～60℃，为弱的W/O型乳化剂，均不溶于水，但有一定的吸水能力，与油脂性基质如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳剂基质。十六醇及十八醇用于O/W型基质的油相中也可增加乳剂的稳定性和稠度。在新生皂为乳化剂的乳剂基质中，用十六醇和十八醇取代部分硬脂酸形成的基质则较细腻光亮。（2）硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)即单、双硬脂酸甘油酯的混合物，不溶于水，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。本品分子的甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与一价皂或月桂醇硫酸钠等较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定，且产品细腻润滑，用量为15%左右。含硬脂酸甘油酯的乳剂型基质：[处方]硬脂酸甘油酯(油相)35g硬脂酸120g白凡士林(油相)10g羊毛