JAMA：帕金森病的药物治疗

JAMA：帕金森病的药物治疗2014-04-2820:07来源：丁香园作者：kimfrost字体大小：帕金森病是世界范围内第二常见的神经退行性疾病。虽然目前仍无逆转其潜在神经退行性进程的治疗手段，但是通过对症治疗可有效改善患者生活质量。近期在JAMA杂志上发表了一篇基于证据的综述。该综述使用在PubMed数据库中检索到的英文文献，文献发表时间范围从1985年1月至2014年2月，研究对象均为人类；并将所有研究按质量分级（根据美国神经学会指南）。本文还检索了循证医学资料库（考克兰图书馆）的全部数据库，选择使用各主题中质量最高的数据。该文对经典帕金森病运动症状的初始药物治疗方法进行综述；描述对药物相关性运动功能并发症（如运动症状波动和运动障碍等）和其它药物不良反应（如恶心、精神症状、冲动控制不良及相关行为等）的管理手段；以及讨论对部分帕金森病非运动症状的管理手段，包括快速动眼期睡眠行为障碍、认知功能损害、抑郁、直立性低血压、流涎等。文章结论指出：在帕金森病的所有阶段，使用左旋多巴和多巴胺激动剂治疗运动症状均有强力证据支持。多巴胺激动剂和多巴胺代谢阻断剂在治疗运动症状波动方面有效；奥氮平对幻觉症状有效；胆碱酯酶抑制剂可能改善痴呆症状；抗抑郁药和普拉克索可能改善抑郁症状。其它关于运动和非运动症状的治疗措施缺乏证据支持。现对该综述进行摘译如下。帕金森病是一种慢性、进展性疾病，在60岁以上人群中发病率为1%。本病病程个体差异性很大，起病年龄越迟，带病生存时间则越短。黑质内多巴胺分泌神经元的丢失和路易氏小体（LewyBody）的产生是帕金森病的主要病理改变。在病程早期，多巴胺缺乏是主要的神经化学功能异常；随着疾病的进展，非多巴胺能脑区受累，导致了左旋多巴治疗无效的运动和非运动症状。虽然帕金森病是无法治愈的，但是通过治疗可在许多年内改善患者生活质量。笔者拟讨论对帕金森病重要运动及非运动症状（表1）的药物治疗，以及这些治疗的不良反应（表2）。表1：帕金森病的主要运动与非运动症状临床特征出现时间发病率（%）（注a）1．主要运动症状静息性震颤（注b）诊断时或稍迟~70（诊断时）运动徐缓诊断时100强直诊断时或稍迟~902．早期非运动症状嗅觉减退可能在诊断前发生25-97疲劳感可能在诊断前发生~60抑郁可能在诊断前发生~25快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）可能在诊断前15年或更早发生~30便秘可能在诊断前发生~303．迟发症状3.1治疗抵抗性轴肌症状发病后5-10年“冻结”/姿势异常/跌倒~90（发病后15年）吞咽困难~50（发病后15年）3.2精神异常发病后5-10年焦虑~553.3自主神经异常发病后5-10年姿势性头晕~15流涎~30尿急~35遗尿~35性功能障碍~203.4认知功能损害随病程进展可能性不断增加轻型认知功能损害~35（诊断时）；50（5年后）痴呆＞80（20年后）注a：发病率是基于综合多个研究所产生的估计值。注b：有些病人可能表现出单独发生的帕金森样静止性震颤，但无运动徐缓症状。这时不能仅在临床证据基础上确诊帕金森病。表2多巴胺能药物治疗的不良反应症状不良反应出现时间发生率（%）运动并发症运动症状波动初次治疗后3-5年~40（病程4-6年）；~70（病程≥9-15年）运动障碍初次治疗后3-5年~35（病程4-6年）；~85（病程≥9-15年）冲动行为或强迫行为冲动控制障碍任何时候~15多巴调节异常综合征任何时候最高至4强迫刻板动作任何时候最高至~15恶心立即~15幻觉多在病程晚期（年老患者较早出现）＞70（病程20年）早发帕金森病运动症状的初始治疗目前并无有效的对因治疗或神经保护治疗措施。当患者感受到运动功能损害或因其症状而产生的社交尴尬时，就应当开始进行药物治疗。图1说明了现有药物的作用机制。图1运动活动受纹状体影响。现有的治疗帕金森病运动综合症的药物对纹状体组织有着复杂的神经学效应。多巴胺能纹状体中间神经元自黑质传入，谷氨酸能纹状体中间神经元自大脑皮质和丘脑传入；纹状体的主要传出神经元是中型多棘GABA能神经元，其活动主要受胆碱能纹状体中间神经元的影响。左旋多巴从外周循环转运通过血脑屏障，在纹状体中心转化成多巴胺，补充因帕金森病而缺乏的神经递质。在血脑屏障外的外周循环，多巴胺脱羧酶抑制剂（DDCIs）可阻断左旋多巴转化成多巴胺的过程，儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTIs）阻断左旋多巴降解成3-氧-甲基多巴（3-OMD）。在纹状体，左旋多巴、多巴胺激动剂和B型单胺氧化酶抑制剂（MAOBIs）均具有多巴胺能效应，抗胆碱能药物和金刚烷胺针对其他纹状体内的神经递质，对突触后受体发挥作用。这些神经递质在纹状体内多种突触前传入纤维和突触后传出中型多棘神经元上表达，结合并激活多种不同的受体亚型。（NMDA=N-甲基-D天冬氨酸）注a：托卡朋可通过血脑屏障，阻断左旋多巴和多巴胺的降解过程；恩他卡朋则不能通过血脑屏障。注b：除影响NMDA谷氨酸受体外，金刚烷胺还有多巴胺释放效应。初始治疗策略的选择特别取决于患者的个体情况，包括特异性症状和年龄等（见表3、图2-4）。对于轻症患者，初始治疗时可不首选左旋多巴等较为强力的药物。如步骤程序图所示，可根据不同情况，选择小剂量其他药物如单胺氧化酶B抑制剂（MAOBI）、抗胆碱能药物、β受体阻滞剂等，可能降低药物不良反应的严重程度，每日用药次数也可减少。对于日常行为功能损害较为严重的患者，左旋多巴或多巴胺激动剂通常是初始应用药物。随着病情的进展，应不断调整用药方案以使症状控制维持在最佳状态。除了多巴胺激动剂药物“蜜月期”后患者获益降低这一问题之外，随患者年龄增长更易出现的、认知和精神性药物不良反应的倾向也应纳入选择治疗策略的考量之中。因此，在年长患者中，相比多巴胺激动剂和其它药物治疗，左旋多巴的风险/收益比值最佳，列为初始治疗的首选药物。表3对帕金森病运动症状的治疗药物种类有效性a剂量推荐等级b适应症单用c合用1、左旋多巴-外周多巴胺脱羧酶抑制剂左旋多巴-甲基多巴1初始剂量100/25mgtid；最大量1500/375mg/天，或根据症状继续增加AA所有运动症状左旋多巴-苄丝肼1初始剂量100/25mgtid；最大量1500/375mg/天，或根据症状继续增加AA所有运动症状2、多巴胺激动剂普拉克索2起始0.125mgtid；最大量4.5mg/天AA所有运动症状普拉克索缓释片20.26mg/0.52mg/1.05mg/2.1mg/3.15mgqdAA所有运动症状罗匹尼罗2起始0.25mgtid；最大量24mg/天AA所有运动症状罗匹克罗长效片26-24mgqdAA所有运动症状罗替伐汀2起始2mg/24h；最大量16mg/24hAA所有运动症状3、单胺氧化酶B抑制剂（MAOBIs）司来吉兰32.5mgqd；最大量5mgbidAU早发、轻型症状运动症状波动雷沙吉兰31mgqdAA早发、轻型症状运动症状波动4、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTIs）恩他卡朋3每剂左旋多巴合用200mg；最大量8g/天A运动症状波动托卡朋3100-200mgtidA运动症状波动5、非特异性金刚烷胺4起始100mgqd；最大量100mgqid（典型用量100mgtid）UC步态异常和运动障碍6、β受体阻滞剂普萘洛尔5起始40mgbid；最大量320mg/天UU震颤7、抗胆碱能药物苯海索4起始1mgqd；典型维持量2mgtidUU震颤苯托品4起始0.5-1mgqd；日常量1-2mgtidUU震颤8、精神类药物奥氮平不确定d起始6.25-12.5mghs；最大量150mg/天（注e）震颤和运动障碍注a：有效性评分从1（效果最佳）到5（效果最差）。注b：推荐等级是基于本文所采信研究的数量和证据有力程度。A=确定有效；B=很可能有效；C=有可能有效；U=资料不确定或彼此冲突。注c：空白格代表该药不用于单药治疗。注d：治疗震颤效果不确定。注e：治疗震颤推荐等级为C，治疗运动障碍推荐等级为U。运动症状波动的管理1.管理两次用药间隔期的症状再现减少药物无反应期（“关”期）的策略包括增加多巴胺能药物的使用量、添加另一种多巴胺能药物、相同总量下增加多巴胺能药物应用频次（即剂量分割）、以及加用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMTI）或MAOBI阻断左旋多巴和多巴胺失效过程，以延长其作用时间。目前仅有少数试验比较上述治疗策略的相互优劣。有研究显示雷沙吉兰（一种MAOBI）和恩托卡朋（一种COMTI）在减少“关”期时间方面无显著差异。随后研究证明在原治疗方案上添加雷沙吉兰与恩托卡朋相比，可减轻“关”期运动症状的程度。另有研究显示恩托卡朋与左旋多巴剂量分割相比，在减少“关”期时间和缓解运动并发症方面无显著差异。绝大部分已有试验均显示恩托卡朋和托卡朋在疗效和不良反应方面均类似。但是托卡朋在个别病例中可导致致死性肝毒性，因此应用期间应注意监测肝功能。在已用左旋多巴基础上加用多巴胺激动剂能有效地减少“关”期，加用普拉克索、罗匹尼罗和经皮肤摄入罗替伐汀均明确有效。罗匹尼罗的缓释制剂较其速释制剂能减少“关”期时间方面更有效。按需间断皮下注射脱水吗啡可迅速缓解“关”期的不适感，但是可加重运动障碍症状。左旋多巴-卡比多巴复合缓释剂较速释复合制剂更能减少“关”期发生时间，而其控释制剂和速释制剂在此方面无明显差异。注a：抗胆碱能药物的使用并无随机临床试验证据支持，为经验用药。注b：如果之前的步骤中有多个治疗选择，那么在病人症状控制不良的时候应返回到之前的步骤，试用其它的治疗选择。只有当之前步骤的所有治疗选择均不能有效控制症状时，才可以前进至程序图的下一步骤。注c：受益不足是指虽然初始治疗方案可改善帕金森病症状，但是患者仍然持续性或间歇性地出现致残性或产生严重困扰的症状。在这些病例中，应增加患者现有药物的剂量（未到最大剂量时）或者添加另一种药物。如果完全无获益，则应停止现有治疗方案，换用另外方案。注d：针对难治性震颤的手术方案包括脑深部电刺激术或神经破坏术（如丘脑切开术）。2.运动障碍的管理对轻型、不带来困扰的运动障碍进行治疗是没有必要的。减少多巴胺能药物使用的策略能减少运动障碍的发生，但会显著地是帕金森病情恶化。金刚烷胺常用以降低运动障碍严重程度和持续时间，一般耐受性良好。奥氮平已知可改善运动障碍症状。根据笔者的经验，所有上述治疗对左旋多巴相关剂末现象导致的运动症状波动均有不同程度上的效果。如果应用一种药物不能达到最佳效果，那么连用另外一种或多种药物可使效果更佳。有些患者需要3或4中不同类别药物联用。虽然对金刚烷胺有产生快速耐受的担心，但是该药在治疗运动障碍方面是非常有效的，而且这种效果总体上可长期保持。左旋多巴对所有患者来说仍然是主要治疗选择；但是定期对其疗效进行评估仍是很重要的，并且需要评估是否需要其他药物辅助。当夜间帕金森病症状影响患者生活质量时，应用左旋多巴-卡比多巴控释片可能达到更好的症状控制；尽管如此，因为其不确定的药物代谢过程，笔者仍然不推荐有运动并发症的患者常规应用该药，如已使用应及时停药。对其他药物不良反应的管理（略）对部分非运动症状的管理1.快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）氯硝安定是一线用药，但是在帕金森病患者的应用仅有病例报告和病例分析证据支持。同样的，褪黑素在帕金森病患者的应用也缺乏证据。卡巴拉汀可能减少RBD的发生率。对于不能耐受氯硝安定的患者，笔者对其处方褪黑素；同时褪黑素可在有氯硝安定禁忌的患者（如痴呆、睡眠呼吸暂停和有跌倒高风险的严重虚弱等）中作为一线药物。2.抑郁对于帕金森病中抑郁症状的治疗，目前的文献结论不一。2013年有系统性综述和meta分析显示抗抑郁药物与安慰剂相比效果无统计学差异，但三环类药物优于所选的5-羟色胺受体阻滞剂（SSRIs）。近期另有2个meta分析显示三环类抗抑郁药疗效优于安慰剂，但是无有效证据支持应用SSRIs、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取阻滞剂（SNRIs）或普拉克索。虽然缺乏证据支持某种特定的SSRIs和SNRIs治疗帕金森病相关的抑郁症状，但是根据笔者的经验，这两类药物均有