膀胱癌

膀胱癌毛云锋2015-7-28膀胱肿瘤长什么样？流行病学在我国，男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后，发病率远低于西方国家。我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势。膀胱癌男性发病率为女性的3-4倍。且城市居民膀胱癌死亡率明显高于农村。膀胱癌可发生在任何年龄，甚至于儿童。但是主要发病年龄在中年以后，并且其发病率随年龄增长而增加。致病的危险因素与病因学膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌由吸烟引起，吸烟可使膀胱癌危险率增加2-4倍，其危险率与吸烟强度和时间成正比[25,26]。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品，职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素，约20%的膀胱癌是由职业因素引起的。尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌的风险累计达15%-50%。膀胱癌的组织学类型被覆尿路的上皮统称为尿路上皮(urothelium)或移行上皮(transitionalepithelium)，本指南中主要采用尿路上皮的概念。膀胱癌包括尿路上皮（移行）细胞癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌，其次还有较少见的小细胞癌、混合型癌、癌肉瘤及转移性癌等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上[6,7]；膀胱鳞状细胞癌比较少见，约占膀胱癌的3%～7%。膀胱腺癌更为少见，占膀胱癌的比例＜2%[6-10]，膀胱腺癌是膀胱外翻最常见的癌。分级Ⅰ级高分化Ⅱ级中分化Ⅲ级低分化分期膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(Tis,Ta,T1)和肌层浸润性膀胱癌(T2以上)。原位癌虽然也属于非肌层浸润性膀胱癌，但一般分化差，属于高度恶性的肿瘤，向肌层浸润性进展的几率要高得多。因此，应将原位癌与Ta、T1期膀胱癌加以区别。T(原发肿瘤)Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤证据Ta非浸润性乳头状癌Tis原位癌T1肿瘤侵及上皮下结缔组织T2肿瘤侵犯肌层T2a肿瘤侵犯浅肌层(内侧半)T2b肿瘤侵犯深肌层(外侧半)T3肿瘤侵犯膀胱周围组织T3a显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织T3b肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织(膀胱外肿块)T4肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁T4a肿瘤侵犯前列腺、子宫或阴道T4b肿瘤侵犯盆壁或腹壁分期N(区域淋巴结)Nx区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）单个淋巴结转移N2真骨盆区（髂内、闭孔、髂外，或骶前）多个淋巴结转移N3髂总淋巴结转移M(远处转移)Mx远处转移无法评估M0无远处转移M1远处转移早期检测与症状血尿是膀胱癌最常见的症状，尤其是间歇全程无痛性血尿，可表现为肉眼血尿或镜下血尿，血尿出现时间及出血量与肿瘤恶性程度、分期、大小、数目、形态并不一致。膀胱癌患者亦有以尿频、尿急、排尿困难和盆腔疼痛为首发表现，为膀胱癌另一类常见的症状，常与弥漫性原位癌或浸润性膀胱癌有关，而Ta、T1期肿瘤无此类症状。其他症状还包括输尿管梗阻所致腰胁部疼痛、下肢水肿、盆腔包块、尿潴留。有的患者就诊时即表现为体重减轻、肾功能不全、腹痛或骨痛，均为晚期症状。体格检查膀胱癌患者触及盆腔包块多是局部进展性肿瘤的证据。体检还包括经直肠、经阴道指检和麻醉下腹部双合诊等，但体检在Ta、T1期膀胱癌中的诊断价值有限。影像学检查1．超声检查超声检查可通过三种途径（经腹、经直肠、经尿道）进行，可同时检查肾脏、输尿管、前列腺和其他脏器（如肝脏等）。超声检查不仅可以发现膀胱癌，还有助于膀胱癌分期，了解有无局部淋巴结转移及周围脏器侵犯，尤其适用于造影剂过敏者。影像学检查2.泌尿系统平片和静脉尿路造影（KUB+IVU）泌尿系统平片及静脉尿路造影检查一直被视为膀胱癌患者的常规检查，以期发现并存的上尿路肿瘤。但初步诊断时此项检查的必要性目前受到置疑，因为其获得的重要信息量较少[7,8]。泌尿系统CT成像（CTU）可替代传统IVU检查,可提供更多的检查信息，并对泌尿上皮肿瘤具有更高的诊断准确率，而缺点是更多的射线暴露量[9]。影像学检查3.CT检查传统CT（平扫+增强扫描）对诊断膀胱肿瘤有一定价值，可发现较大肿瘤，还可与血块鉴别。，但是原位癌仍不易被发现，不能了解输尿管情况，分期准确性不高，肿大淋巴结不能区分是转移还是炎症，不能准确区分肿瘤是局限于膀胱还是侵犯到膀胱外，而且既往有肿瘤切除史者可因局部炎症反应所致的假象而造成分期过高。因此，如果膀胱镜发现肿瘤为实质性（无蒂）、有浸润到肌层的可能或了解肝脏有无病变时可进行CT检查。患者若存在尿道狭窄或膀胱有活动性出血不能进行膀胱镜检查，CT仍有其优越性[14]。影像学检查5.MRI检查传统MRI对膀胱癌检查并无明显优越之处。MRI检查膀胱，T1加权像尿呈极低信号，膀胱壁为低至中度信号，而膀胱周围脂肪为高信号。T1加权像有助于检查扩散至邻近脂肪的肿瘤、淋巴结转移以及骨转移情况，甚至可评价除前列腺以外的邻近器官受侵犯情况。T2加权像尿液呈高信号，正常逼尿肌呈低信号，而大多数膀胱癌为中等信号。低信号的逼尿肌下方的肿瘤出现中断现象提示肌层浸润。因此，MRI有助于肿瘤分期。动态MRI在显示是否有尿路上皮癌存在以及肌层侵犯程度方面准确性高于CT或非增强MRI[19]。由于膀胱肿瘤的平均表观弥散系数（ADC）较周围组织低，弥散加权成像（DWI）能更好的对肿瘤的T分期进行术前评估，且在可能在评估肿瘤侵犯周围组织中有价值。在分期方面，应用增强剂行MRI检查进行分期，可区分非肌层浸润性肿瘤与肌层浸润性肿瘤以及浸润深度]，也可发现正常大小淋巴结有无转移征象[。在检测有无骨转移时MRI敏感性远高于CT，甚至高于核素骨扫描。影像学检查4.胸部检查术前应常规拍胸部X线片，了解有无肺部转移。对肺部转移最敏感的检查方法是胸部CT。6.骨扫描一般不做常规使用。只在浸润性肿瘤患者出现骨痛，怀疑有骨转移时使用[1]。7.PET（正电子发射断层扫描）一般不用于诊断，目前，PET/CT主要应用于肌层浸润性膀胱癌术前分期。尿细胞学尿细胞学检查是膀胱癌诊断和术后随诊的主要方法之一。尿标本的采集一般是通过自然排尿，也可以通过膀胱冲洗，这样能得到更多的癌细胞，利于提高诊断率。尿细胞学阳性意味着泌尿道的任何部分，包括：肾盏、肾盂、输尿管、膀胱和尿道，存在尿路上皮癌的可能。根据文献报道[29]，尿细胞学检测膀胱癌的敏感性为13%～75%，特异性为85%～100%。敏感性与癌细胞恶性分级密切相关，分级低的膀胱癌敏感性较低，一方面是由于肿瘤细胞分化较好，其特征与正常细胞相似，不易鉴别，另一方面由于癌细胞之间黏结相对紧密，没有足够多的癌细胞脱落到尿中而被检测到，所以尿细胞学阴性并不能排除低级别尿路上皮癌的存在；相反，分级高的膀胱癌或原位癌，敏感性和特异性均较高。尿标本中癌细胞数量少、细胞的不典型或退行性变、泌尿系感染、结石、膀胱灌注治疗和检查者的技术差异等因素会影响尿细胞学检查结果。尿液膀胱癌标记物为了提高无创检测膀胱癌的水平，尿液膀胱癌标记物的研究受到了很大的关注，美国FDA已经批准将BTAstat、BTAtrak、NMP22、FDP、ImmunoCyt和FISH用于膀胱癌的检测。其他还有许多的标记物，如：端粒酶、存活素(survivin)、微卫星分析、CYFRA21-1和LewisX等，在检测膀胱癌的临床研究中显示了较高的敏感性和特异性。虽然大部分尿液膀胱癌标记物显示出了较高的敏感性，但是其特异性却普遍低于尿细胞学检查，到目前为止，仍然没有一种理想的标记物能够取代膀胱镜和尿细胞学检查而对膀胱癌的诊断、治疗、术后随诊和预后等方面做出足够的判断。相信随着新技术的出现，尿液膀胱癌标记物的研究和应用前景是光明的。膀胱镜检查和活检膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌最可靠的方法。通过膀胱镜检查可以明确膀胱肿瘤的数目、大小、形态（乳头状的或广基的）、部位以及周围膀胱粘膜的异常情况，同时可以对肿瘤和可疑病变进行活检以明确病理诊断。如有条件，建议使用软性膀胱镜检查，与硬性膀胱镜相比，该方法具有损伤小、视野无盲区、相对舒适等优点。不建议对非肌层浸润性膀胱癌的正常膀胱粘膜实行常规的随机活检或选择性活检，因为发现原位癌的可能性很低（小于2%），特别是对于那些低风险的膀胱癌[37]。但当尿脱落细胞学检查阳性或膀胱粘膜表现异常时，建议行选择性活检（selectedbiopsy），以明确诊断和了解肿瘤范围。在尿细胞学检查阳性而膀胱粘膜表现为正常、怀疑有原位癌存在时，应考虑行随机活检。如果膀胱肿瘤为原位癌、多发性癌或者肿瘤位于膀胱三角区或颈部时，并发前列腺部尿道癌的危险性增加，建议行前列腺部尿道活检，此外，尿细胞学阳性或前列腺部尿道粘膜表现异常时，也应行该部位的活检。诊断性经尿道电切术（TUR）如果影像学检查发现膀胱内有非肌层浸润的肿瘤占位病变，可以省略膀胱镜检查，直接行TUR，这样可以达到两个目的，一是切除肿瘤，二是明确肿瘤的病理诊断和分级、分期，为进一步治疗以及判断预后提供依据。TUR方法：如果肿瘤较小（小于1cm），可以将肿瘤与其基底的部分膀胱壁一起切除送病理检查；如果肿瘤较大，则行分步骤切除，先将肿瘤的突起部分切除，然后切除肿瘤的基底部分，基底部分应包含膀胱壁肌层，最后切除肿瘤的周边区域，将这三部分标本分别送病理检查。TUR时尽量避免烧灼，以减少对标本组织的破坏。（也可以使用活检钳对肿瘤基底部以及周围粘膜进行活检，这样能够有效地保护标本组织不受损伤，可以配合TUR酌情使用。）荧光膀胱镜检查荧光膀胱镜检查是通过向膀胱内灌注光敏剂，如：5-氨基酮戊酸（5-ALA）、Hexaminolaevulinate（HAL）或Hypericin，产生的荧光物质能高选择的积累在新生的膀胱粘膜组织中，在激光激发下病灶部位显示为红色荧光，与正常膀胱粘膜的蓝色荧光形成鲜明对比，能够发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤、发育不良或原位癌，检出率可以提高14%～25%。欧洲泌尿外科学会指南推荐，在怀疑有膀胱原位癌或尿细胞学检查阳性而普通膀胱镜检查正常时，应该考虑使用荧光膀胱镜做进一步检查。近来有报道，在荧光膀胱镜引导下行膀胱肿瘤电切术，与普通的电切术相比，能够明显降低肿瘤的术后复发率，但对肿瘤的进展率和患者生存率的影响还有待于做进一步的临床观察。荧光膀胱镜的缺点是诊断膀胱癌的特异性相对不高，炎症、近期膀胱肿瘤电切术和膀胱灌注治疗会导致假阳性结果。二次经尿道电切术（ReTUR）非肌层浸润性膀胱癌电切术后，相当多的肿瘤复发是由于肿瘤残余造成的，特别是中、高分级的T1期膀胱癌，首次电切术后肿瘤残余率可以达到33.8%～36%，此外，由于电切技术和送检肿瘤标本质量问题，首次电切还可以造成一部分肿瘤的病理分期偏差。一些学者建议，对非肌层浸润性膀胱癌在首次电切术后短期内进行ReTUR，特别是对那些高风险的T1期膀胱癌，可以降低术后肿瘤复发率和进展率，并且可以获得更准确的肿瘤病理分期。文献报道[55]，ReTUR可以使T1期膀胱癌患者术后的肿瘤复发率由63.24%降到25.68%，肿瘤进展率由11.76%降到4.05%。至于首次电切术后何时进行ReTUR目前还没有定论，多数学者建议在首次电切术后2～6周内进行。要点1．膀胱肿瘤患者需询问病史，做体格检查、尿常规、B超、尿脱落细胞学、IVU检查及胸部X线片。2．对所有考虑膀胱癌的患者应行膀胱镜检查及病理活检或诊断性TUR。3．对怀疑原位癌、尿脱落细胞学阳性而无明确粘膜异常者应考虑随机活检。4．对肌层浸润性膀胱癌患者根据需要可选择盆腔CT/MRI、骨扫描。非肌层浸润性膀胱癌的治疗非肌层浸润性膀胱癌（nonmuscle-invasivebladdercancer）或表浅性膀胱癌（superficialbladdercancer）1.低危非肌层浸润性膀胱尿路上皮