弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗规范

弥漫大B细胞淋巴瘤诊疗规范安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科焦洋概述弥漫性大B细胞淋巴瘤（DiffuselargeB-celllymphoma，DLBCL）是一种侵袭性淋巴瘤，可原发于淋巴结或结外器官组织，也可由惰性淋巴瘤转化而来。它是成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinlymphoma，NHL）中最常见的一种亚型。我国DLBCL约占NHL的30%～40%，高于西方国家。中位发病年龄50～60岁，男性发病率略高于女性。临床表现【淋巴结肿大】是本病最常见的表现，60%～70%的患者因淋巴结肿大就诊。浅表淋巴结以颈部为多见，其次为腋下及腹股沟。深部淋巴结以纵隔、腹主动脉旁为多见。与HD不同，DLBCL侵犯的淋巴结区常有跳跃现象。【淋巴结肿大引起的压迫症状】多发生在深部脏器。纵隔淋巴结肿大可压迫邻近器官引起吞咽困难、上腔静脉综合症、咳嗽、胸闷、呼吸困难及声音嘶哑；腹腔淋巴结肿大可引起疼痛、黄疸；盆腔淋巴结肿大压迫血管引起下肢回流障碍、水肿等。【全身症状】约l／3的患者有发热（体温超过38℃，连续3天以上。与感染有关的短暂发热除外）、盗汗（需要更换床单或被罩的出汗）及体重减轻（近6个月内无法解释的＞10%的体重减轻），即所谓的B症状，主要见于晚期弥散性病变者。随着病情发展，全身症状更渐加重，可能有食欲减退、疲劳、贫血。有全身症状者预后差。结外器官受累的非特异性症状检查检查血、生化常规：血清LDH是反映DLBCL预后的重要参考值β2-微球蛋白、血清κ和λ轻链尽管并非预后指数的参考值，但与DLBCL预后高度相关肝炎病毒检测NHL中HBV、HCV的感染率均接近20%，化疗及免疫治疗有可能引起肝炎病毒再激活。CT一般将最大径＞1.5cm的淋巴结考虑为病变淋巴结。要求行颈、胸、腹、盆腔增强CT。检查PET及PET-CT在DLBCL中的作用重要且明确：在治疗前分期中，联合CT扫描使9%的DLBCL患者分期提高；可能观察全身骨病变，阳性部位再通过骨髓活检或者MRI来证实；鉴别治疗后残存肿块是纤维化还是有存活肿瘤组织，已被列入疗效评价标准；有助于及时发现DLBCL的早期复发，但复发后的生存不一定因此而改变，故不建议使用PET或PET-CT作为DLBCL的常规监测方法检查心脏功能检查用于治疗前心功能评估，如拟行蒽环类药物治疗，应行心脏超声检查评估左室射血分数。骨髓检查约15%的DLBCL存在骨髓侵犯，建议多次多点骨髓活检或在PET引导下骨髓穿刺以提高阳性率。I～II期DLBCL的骨髓受侵率不到4%，其中血象正常的非巨块型患者（WBC≥4×109/L，Hb≥100g/L且肿瘤最大径＜10cm）的骨髓受侵率不到1%，可考虑省去骨髓检查。检查脑脊液检查为可选检查。当有以下情况之一时，中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）受侵的可能性增大：①鼻窦、睾丸或硬膜外受侵；②侵犯骨髓；③HIV相关淋巴瘤；④结外病变≥2个；⑤LDH升高；⑥IE期乳腺DLBCL。这些患者建议行腰椎穿刺检查，脑脊液的流式细胞术检测可能进一步提高诊断率。HIV检测：经选择的DLBCL患者可行HIV检测，但选定标准尚无共识，以下临床特点可供参考①起病时多有B症状；②初诊分期晚（Ⅳ期≥80%）；③病灶或全身肿瘤负荷大；④结外病灶多见。IPI评分病理诊断DLBCL起源于淋巴滤泡生发中心或生发中心周围B细胞，肿瘤由弥漫性增生的大细胞构成，典型的免疫表型为：CD20阳性、CD45阳性和CD3阴性。必须检测的免疫表型包括：CD20、CD3、CD5、CD45、bcl-2、CD10、bcl-6和IRF4/MUM1。分型DLBCL的两个主要亚型为生发中心B细胞型（germinalcentreB-cell-like，GCB）和活化B细胞型（activatedB-cell-like，ABC），15%为第三型（Typer3）。GCB预后显著优于ABC，两者3年无进展生存率75%vs40%；第三型具有异质性，但预后与ABC无明显差异。此分型对新靶点药物的疗效具有预测价值：雷利度胺治疗复发难治性DCLBL，硼替佐米联合EPOCH-R治疗复发DLBCL时，ABC的疗效及预后均明显优于GCB。但基因表达谱尚无法普遍临床使用的情况下，免疫组化法测得的分类指导临床是否合适仍有争议。病理分型2008年的WHO分类将DLBCL分为非特指型DLBCL（DiffuselargeB-celllymphoma-nototherwisespecified，DLBCL-NOS），特殊型DLBCL两大类，包括：弥漫性大B细胞淋巴瘤GCB/ABC，形态学变形富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发中枢神经的弥漫性大B细胞淋巴瘤原发皮肤的弥漫性大B细胞淋巴瘤，腿型老年EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤病理分型特殊型DLBCL包括：慢性炎症相关弥漫性大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤起源于HHV8相关的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤分子诊断分子/细胞遗传学检测myc和bcl-2基因异常十分重要，myc重排提示R-CHOP疗效不佳，CNS复发风险大；bcl-2基因异常，即t（14；18）易位提示常规化疗预后不佳，但加用利妥昔单抗能消除bcl-2的不良影响；同时发现myc重排和bcl-2异常称为“双重打击DLBCL”，往往侵袭性更强，预后极差，R-CHOP及干细胞移植也无法改善预后，应寻求其他方案治疗，但尚无标准。推荐：R-CODOX/IVAC交替方案。AnnArbor分期（Costwolds修订版）治疗原则—Ⅰ、Ⅱ期非巨块型（＜10cm）患者：3周期R-CHOP化疗后＋累及野放疗（involved-fieldradiotherapy，IFRT）；或6周期R-CHOP化疗巨块型（肿块最大直径≥10cm和（或）纵隔肿块＞1/3胸径）:6周期R-CHOP化疗，±IFRT。不论期别，睾丸淋巴瘤化疗后应给予阴囊放疗（25～30Gy）。治疗原则—Ⅲ、IV期年轻（≤60岁）低危（aaIPI0~1分）：6~8周期R-CHOP年轻高危（aaIPI≥2分）：目前尚无标准方案，推荐6周期R-CHOP或利妥昔联合强化方案化疗；CR患者可行ASCR巩固治疗。（2B类推荐）老年（60岁）：6~8周期R-CHOP超高龄（80岁）：6周期R-miniCHOP复发性、难治性DLBCL10%～20%的DLBCL患者对R-CHOP的初始治疗原发耐药，30%～50%在获缓解后复发。治疗方法为二线方案化疗及放疗，如有新出现的CNS病变，应使用含甲氨蝶呤或阿糖胞苷的方案。如达客观缓解且符合移植条件，可行高剂量化疗/自体造血干细胞移植（HDT/ASCR），骨髓动员失败或骨髓受侵的患者可行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但HDT/ASCR失败后不应再行allo-HSCT。挽救治疗失败或干细胞移植后复发的患者可考虑未使用过的化疗方案、姑息性放疗或最佳支持治疗。CNS预防性治疗具有某些临床特征的患者其CNS复发风险相对较大，这些患者除脑脊液检查外还应行CNS预防性治疗。可使用3～4周期大剂量甲氨蝶呤（3～3.5g/m2）联合化疗（在R-CHOP方案第14天给药），或于R-CHOP方案第1天给予甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘内注射。化疗及免疫化疗：一线治疗DLBCL的初始治疗往往决定了患者的疗效持续时间及远期生存。化疗应足量而正规，力争CR，用药不规范或剂量不足的治疗可能仅有短暂获益而丧失可能的治愈机会。一线方案的具体用法介绍如下：R-CHOP：399例初治DLBCL随机接受R-CHOP或CHOP方案治疗，CR/CRu75%vs63%，PD9%vs22%。历经10年随访，两组的10年无进展生存率分别为36.5%和20%，10年生存率43.5%和27.6%，R-CHOP组缓解率、PFS及OS均有明显优势，毒性却无显著增加。一线治疗R-CHOP-14：近的一项III期临床试验将R-CHOP-14和标准R-CHOP进行对比，提示R-CHOP-14并未改善初治DLBCL的生存，也没有发现R-CHOP-14的优势人群，且毒性反应增加，但在集落刺激因子支持下毒性反应与标准R-CHOP相似。剂量调整的R-EPOCH：本方案骨髓毒性较重，在集落刺激因子支持的前提下多数患者仍要减量使用，粒细胞缺乏发生率62%，Ⅳ度血小板减少9%，严重的粒缺性发热达19%，治疗相关死亡3例（4.2%）。以多柔比星为基础的初始方案具有心脏毒性，左室功能不全患者应尽量避免选择。R-CEPP（依托泊苷+甲基苄肼）、R-CDOP（脂质体多柔比星）、R-CNOP（米托蒽醌）和R-CEOP（依托泊苷）可以替代：维持治疗及巩固治疗初始治疗后，治疗有效患者的维持治疗及巩固治疗尚有争议。有研究对632例CHOP及R-CHOP初治有效的DLBCL（年龄＞60岁）行利妥昔单抗维持治疗，用法为：利妥昔单抗375mg/m2，静滴，每周1次，连续4周，每6个月重复，共2年。结论为：利妥昔单抗维持治疗可显著改善CHOP化疗有效患者的PFS，但不能改善R-CHOP化疗有效者的PFS。无论初始方案如何，利妥昔单抗维持均未改善OS。如不加选择，年轻初治CR患者行HDT/ASCR巩固治疗无法改善OS，PFS能否改善也存争议。年轻高危患者的治疗优势仍需进一步证实，不推荐常规采用。挽救治疗针对原发耐药及有效后重新进展或复发的治疗，均可归属于挽救治疗（rescuetherapies）。如下方案可供选用：BR、DHAP、ESHAP、GDP、GemOX、ICE和MINE。如为既往免疫化疗缓解后复发，可继续联合利妥昔单抗；如为免疫化疗原发耐药，可考虑在二线方案中去除利妥昔单抗，但并无共识。二线化疗的缓解率相对较低，疗效维持时间往往较短，原发耐药者更加如此。挽救治疗BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）苯达莫司汀，120mg/m2，静滴，d1～2；利妥昔单抗，375mg/m2，静滴，d1。每4周重复。43例复发难治性DLBCL：平均治疗3周期，CR15.2%，PR36.4%，SD21.2%。Ⅲ～Ⅳ级毒副反应主要为：粒细胞减少（23%）、贫血（9%）和血小板减少（9%）。R-DHAP（利妥昔单抗+顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）顺铂，100mg/m2，持续静滴24h，d1；阿糖胞苷，2g/m2，静滴3h，q12h，d1；地塞米松，40mg，静滴，d1～4；利妥昔单抗，375mg/m2，静滴，d1。每3周重复，共3个周期。191例复发难治性DLBCL：CR/CRu40%，PR24%，SD12%，105例（55%）随后接受HDT/ASCR。全体患者3年无进展生存率和生存率分别为42%和49%。Ⅲ～Ⅳ级毒副反应主要为：粒细胞减少（24%）、感染（16%）、肾功能损害（6%），治疗相关死亡3例（1.6%）。挽救治疗R-ESHAP（利妥昔单抗+依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）依托泊苷，40～60mg/m2，静滴1h，d1～4；甲泼尼龙，250～500mg，静滴15min，d1～5；顺铂，25mg/m2，静滴，d1～4；阿糖胞苷，2g/m2，静滴2h，d5；利妥昔单抗，375mg/m2，静滴，d1。每3～4周重复，共3个周期。163例复发难治性DLBCL：CR/CRu45%，PR28%，101例（62%）随后接受HDT/ASCR。全体患者5年预期无进展生存率和生存率分别为38%和50%。本方案骨髓毒性较重，33%出现粒缺性发热，46%需要红细胞输注，25%需要血小板输注治疗，治疗相关死亡3例（1.8%）。R-GDC（利妥昔单抗+吉西他滨+地塞米松+卡铂）吉西他滨，1000mg/m2，静滴，d1、8；地塞米松，40mg，口服，d1～4；卡铂，AUC=5，静滴＞30min，d1；利妥昔单抗，375mg/m2，静滴，d8；每3周重复，