病毒性肝炎抗病毒治疗

病毒性肝炎抗病毒治疗研究进展•抗病毒治疗的目的•抑制病毒复制，减少传染性；•改善肝功能；•减轻肝组织病变；•提高生活质量；•减少或阻止肝硬化和原发性肝细胞癌的发生。抗病毒治疗的时机•ALT轻度异常(正常上限2倍以下)：可用抗病毒治疗及免疫调节药物、护肝药物；•ALT中度以上升高、肝脏储备功能良好：是抗病毒治疗的合适对象，应积极给予抗病毒治疗；•ALT中度以上升高、肝脏储备功能不佳：首先以护肝治疗为主，同时或病情稳定后可给予无明显不良反应的抗病毒药物行抗病毒治疗•肝功能正常、肝炎病毒复制指标阴性者，无需进行抗病毒治疗。抗病毒治疗药物种类•抗乙肝病毒药物种类:1,干扰素类:α干扰素2.核苷类:第一代:主要有:无环鸟苷Acyclovir,更昔洛韦Ganciclovir,和利巴韦林Ribavirin,齐多夫定Zidovudine(AZT)等。毒性大，疗效差，临床已很少应用。第二代:主要有:法昔洛韦Famciclovir,拉米夫定Lamivudine(3TC),阿地福韦Adefovir,恩替卡韦Entecavir,等3,其他：瞵甲酸钠、苦参素等•抗丙肝病毒药物种类：α干扰素慢性乙型肝炎的抗病毒治疗部分双链的DNA胞浆膜抗病毒药作用点细胞核细胞浆内质网拉米夫定一(n)有感染性的HBV毒粒(-)-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译干扰素乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素的作用机制•抗病毒作用：降解病毒RNA，抑制病毒颗粒成熟和分泌，抑制病毒蛋白的合成和转运•免疫调节活性：诱导T细胞产生淋巴因子，增强Th1细胞功能，增强细胞表面MHC表达，激活CTL,NK细胞•免疫调节的时间效应常在注射IFN后5-8周血清HBVDNA继续下降，ALT迅速上升乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素的适应症•急性乙型肝炎3个月HBsAg不阴转•慢性乙型肝炎处于乙肝病毒(HBV)复制期—HBeAg(或)HBV-DNA阳性伴血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素的禁忌症•血清胆红素升高超过正常值上限2倍；•ALT升高超过10倍正常值•失代偿性肝硬化；•患自身免疫性疾病；•有重要脏器病变(严重心、肾疾患，糖尿病，甲状腺功能亢进或低下)；•神经精神异常。乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素的剂量及疗程•剂量干扰素3—5Mu／次，每周3次，皮下或肌内注射；干扰素3—5Mu／次，每日1次，连续1个月后改为隔日1次。•疗程：应根据疗效而定治疗3个月后如病毒复制指标(HBetg、HBVDNA)朗转或滴度明显下降，ALT复常，可延长至6—12个月如无效可改用其他抗病毒治疗。乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素治疗的效应•HBeAg：是IFN的治疗目标，完全效应为HBeAg消失（不要求抗-HBe转换）。。•HBsAg：10%-15%病人HBsAg消除，消除后约75%-90%抗-HBs转换•抗-HBe出现：常有0.5-2年的转换期•HBVDNA：可作为完全效应标准，HBeAg消失后6-12个月仍有约85%病人可检出HBVDNA（PCR法）完全效应并不是病毒完全清除，约10%在一年内感染再活动，其中80%抗-HBe逆转为HBeAg，20%前C区基因变异株出现乙肝抗病毒药物(一)影响α-干扰素疗效的因素•HBV-DNA含量：治疗前血清HBV-DNA含量较低的患者治疗效果较好；•性别：女性患者的治疗效果较好；•病程：病程短者治疗效果较好乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素的不良反应•类流感样症状，表现为发热、肌痛、背痛和消化道症状，多在干扰素注射后2—4小时出现。一般在使用干扰素3—4次后缓解或消失。•骨髓抑制．•脱发•神经精神系统症状，个别病例可出现焦虑、抑郁、兴奋等症状•诱发自身免疫性疾病、如甲状腺炎、I型糖尿病、血小板减少性紫瘤、风湿性关节炎等•少见的不良反应，如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎，心律失常等乙肝抗病毒药物(一)长效a-干扰素•是a-干扰素经化学修饰，即聚乙二酵(PGE)化后，改变了体内代谢过程，延续了体内排泄，延长了半衰期，同时缩小了a-干扰素体内血药峰谷浓度差，从而提高了临床疗效。•2002年欧洲肝病年会报道了两种长效干扰素：PGE(40Kda)a—2aIFN和PGE(12Kda)a-2bIFN。•全球性的多中心长效干扰素治疗慢性乙型肝炎的III期临床试验正在进行中。乙肝抗病毒药物(一)α-干扰素治疗基本概况•已应用20余年，经验成熟•国内通行方案：IFN-a500万单位3/周X24•获得完全治疗效应约30-40%•完全治疗效应界定为血清HBVDNA消失（治疗后5个月内），HBeAg清除（治疗后10个月内）或90%抗-HBe转阳,ALT降至正常或正常值上限1.5倍范围内（治疗后12个月内）乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定抗乙肝病毒概况•拉米夫定：2’3’-二脱氧3’-硫代胞嘧啶的左旋异构体，靶位在P基因。•阻断HBVDNA的合成，抑制HBV的复制•摄取进入细胞经连续步骤形成三磷酸盐，起抗病毒作用•半衰期长（17-19）小时、安全性好，无细胞毒性，已获得50个国家的批准用于治疗慢性乙肝•拉米夫定与脱氧胞嘧啶核苷（dCTP)竞争性结合DNAp，由于其缺乏DNA延伸的3羧基端，故终止DNA链延长从而抑制乙肝病毒的复制乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗的适应症12岁（35kg）以上的有HBV复制的慢乙肝病人，即HBVDNA10E5以上的大三阳或小三阳，同时有ALT升高的病人，是拉米夫定治疗最佳的适应症。成人100mg，每日1次，口服1年以上。无肝功能异常者，一般不推荐使用。3--12岁病儿在其家属要求下，也可应用。剂量为每日3mg/kg计算。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗的适应症伴肝硬化（代偿期）的乙肝病人，HBV复制明显者也可考虑应用。有乙肝感染的肝移植病人在术前4--8周即开始服用，直至移植后长期口服。最好术后加用HBIG。免疫抑制诱导性暴发性肝衰竭（HBV所致），拉米夫定是救命的药物。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗的禁忌症•自身免疫性肝病。•遗传性肝病：如肝豆状核变性、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏症等。•骨髓抑制：血红蛋白10g/L、白细胞4×109/L、血小板80×109/L（迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱）。•有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。•妊娠妇女。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗的疗程根据病情恢复情况而定。达显效病人，继续用药3～6个月，经复查仍为显效者，可停药观察。有前C区变异患者，不能以HBeAg转换作为疗效考核标准，疗程应适当延长，可考虑血清HBVDNAPCR转阴且伴肝功能正常后3～6个月，经复查后考虑停药观察。52周后约60%的患者ALT正常，血清HBVDNA消失，30%HBeAg阴转,6-18%实现HBeAg血清转换。随着治疗时间的延长，疗效也相应提高，因此疗程必须1年以上。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗的疗程应用拉米夫定一年以上，ALT正常，HBVDNA转阴，要求一直服至血清转换（HBeAg转阴，抗-Hbe出现）后半年，继续稳定才能停药。如长期未见血清转换，从HBeAg转阴开始再服药一年也可停药。E抗原阴性、HBVDNA阳性乙肝病人，多数为前C基因变异者，拉米夫定疗程不宜少于2年。合并有肝硬化活动性乙肝病人，拉米夫定疗程应长期，不能随意停药。服拉米夫定一年以上，HBVDNA及e抗原均无转阴，ALT又反复升高者为无应答。可以停药或改用其他药物。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗疗效判断•显效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe血清转换。•有效：HBVDNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe未转换。•无效：未达上述标准者。治疗后期重新出现HBVDNA阳性或伴ALT升高。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗的停药标准•治疗一年无效者。•治疗期间发生严重不良反应等。•治疗期间合并妊娠等。•出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。•病人依从性差，不能坚持服药者。停药后，继续随访观察6～12个月，每3～6个月复查HBVDNA、HBeAg、ALT、AST等。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗出现耐药性问题•应用拉米夫定治疗的病人可出现HBVDNA多聚酶变异（即YMDD变异），据统计一年发生率为15%-20%、二年为38%、三年为50%。导致拉米夫定敏感性下降，一般不会引起病人临床症状及生化功能的恶化，但少数病人会出现ALT增高。•变异关键在于HBVP的酶活性区YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基序中的M--V（缬氨酸）突变成YVDD，或M--I（异亮氨酸）突变成YIDD。本院发现有YIDD、YVDD、YI/YVDD及YI/YMDD等。变异株YIDD可单独存在，而YVDD变异常伴有第528位亮氨酸被蛋氨酸取代（L528M）。乙肝抗病毒药物（二）拉米夫定治疗中YMDD变异的处理•变异株在转染细胞中的增殖活力低于野生株。有报告认为人感染HBV后体内野生株与变异株同时存在，但因变异株的复制能力低于野生株，不能成为优势株，故用药前只测出野生株。用药后野生株被大量抑制，所以变异株才能被检测出来.•YMDD变异者如肝功能基本正常，虽HBVDNA阳性，但估计组织学仍在改善，继续抑制野生株，仍有1/4病人会出现血清转换，因而这类病人应继续应用拉米夫定，直至2--3年。•YMDD变异者如血清病毒水平高，ALT明显增高，黄疸出现，可终止拉米夫定治疗，同时加强护肝措施并密切观察，警惕病情加重。或改用其他抗病毒药如阿地福韦。乙肝抗病毒药物（二）阿地福韦(Adefovir)•为腺苷类似物，国内尚无商品,正在临床试验•进入体内成ADV三磷酸盐,和HBVDNA聚合酶竞争抑制,可掺入DNA而终止DNA复制•对LAM治疗中出现YMDD变异者应用ADV有效（3期临床研究），常与拉米夫定联合应用。•可使血清HBVdNA下降4log10或阴转，HBeAg阴转率20％～27％，但仅见于ALT升高的病人。停药后亦可出现复发。•剂量为5mg/d、30mg/d、60mg/d、120mg/d。每日1次口服，共12～24周。30毫克及以上剂量有肾毒性。因每日30mg-100mg,可引起肾衰竭,目前国外改为每日10mg对肾毒性很小,疗程共48周•ADV已经SDA批准,正在做临床Ⅱ,Ⅲ期研究。在美国已被FDA批准作为治疗药品。乙肝抗病毒药物（二）恩替卡韦（Entecavir）•是一种鸟嘌呤类似物•抑制HBVDNA聚合酶,与LAM对DNAP的作用位点不同,所以对LAM治疗中YMDD变异有效。对拉米夫定0.1mg/日，24周。•应用恩替卡韦0.5mg和LAM100mg每天治疗52周的两项世界性3期临床试验目前正在进行之中–一项观察HBeAg(+)和HBeAg(-)病人的组织学终点–一项观察HBeAg(+)病人的病毒学终点•中国的3期研究正在入选患者•恩替卡韦1.0mg和ADV10mg对比治疗失代偿性CH-B的试验已经开始•乙肝抗病毒药物（二）泛昔洛韦(famciclovir,FCV)•正在试验待批,FCM进入体内转为潘昔洛韦(penciclovir,PCV),再转为PCV三磷酸盐,对乙肝聚合酶有明显抑制作用•500mgt.i.d.口服16周,约70%病人HBVDNA阴转,但仃药后又回升至原来水平•在鸭乙肝中发现有降低cccDNA作用,但在人HBV中未见有报导•抑制位点与LAM不同,和LAM联合治疗可能有加强作用•PCV可产生耐药株变异,其中HBVDNP的B区528位点变异,与LAM相同,所以对LAM引起变异株存在部分交叉耐药。乙抗肝病毒药物（二）Telbivudine(LdT)•是一种胸腺嘧啶类似物•一项为期52周地2期试验表明，应用400mg或600mg的剂量可以使病毒载量下降6log•应用LdT1200mg治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)CH-B的全球性3期试验于2003年1月开始•与LAM之间存在交叉耐药乙肝抗病毒药