安维汀肺癌培训

血管靶向治疗基础知识医学部仅供内部培训使用内容概要一、血管生成与肿瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF与肿瘤治疗血管生成及其在肿瘤研究中的里程碑1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989最初描述血管生成byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是依赖血管生成的219711990sDvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位1983&1989什么是血管生成？血管生成（angiogenesis）是从现存血管系统生成新生血管的过程，由内皮细胞形成的脉管通过芽生方式而实现。血管生成的过程当局部区域的现有血管膨胀时，血管发生即可开始血管发生区域的基底膜和ECM被蛋白水解酶（MMP-9）降解，内皮细胞和平滑肌细胞发生迁移增殖的内皮细胞先后进入血管周隙，形成迁移柱。这些迁移柱最终形成一个分化区带，内皮细胞在该区带改变形状并形成管腔成人的正常和病理血管生成成人的正常血管生成活性受到严格调控，仅为某些特定生理过程所必需：月经周期（子宫内膜和卵泡发育）伤口愈合脂肪沉积毛发生长锻炼后的肌肉重塑血管生成过度或异常的血管生成在许多疾病中起着重要作用，如肿瘤肿瘤的血管系统病理的血管生成与正常的血管生成不同，这在于其促血管生成和抗血管生成之间的高度调控平衡被打乱通过病理血管生成形成的肿瘤血管，其血管网、形状和血管壁均为异常AdaptedfromMcDonald2003.ReproducedwithpermissionfromNatureMedicine.血管生成与肿瘤发生、发展和转移有关AdaptedfromPoonRT-P,etal.JClinOncol2001;19:1207–25血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段前肿瘤期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶(无血管期)(血管形成开关开启)(肿瘤血管化)(肿瘤细胞侵犯血管)(在远端器官的种植)(继发血管形成)一、血管生成与肿瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF与肿瘤治疗血管生成的调控与VEGF血管生成是由刺激或抑制血管生成因子之间的相互作用进行调控。在这些因子中，最重要的是血管内皮生长因子（VEGF），它是一种促血管生成因子。血管生成的起始阶段促血管生成占据优势,肿瘤“血管生成开关”便启动VEGF和抗血管生成因子之间的失衡决定着肿瘤血管生成开关什么是VEGF?血管形成的关键因子刺激内皮细胞的生长也称为VEGF-A相关分子：VEGF-B,C和D,胎盘生长因子(PlGF)同型二聚体糖蛋白分子量:45,000Da与VEGF受体-2和肝素结合四种分子类型VEGF121VEGF165*VEGF189VEGF206*PredominantmolecularspeciesVEGF受体在血管内皮细胞和骨髓源性细胞表面可见受体结合VEGF。这些酪氨酸激酶受体（RTKs）具有如下结构：一个细胞外域，该细胞外域含有结合VEGF的七个免疫球蛋白样区域一个跨膜区一个保守的细胞内域，该细胞内域为酪氨酸激酶VEGF结合两种受体：VEGF受体-1（也称为Flt-1）VEGF受体-2（也称为Flk-1或KDR）当VEGF与这些受体结合时，这些受体继而在胞内产生信号VEGF表达和释放的调控在许多恶性肿瘤中，VEGF也可通过特异性转化事件得以上调，如癌基因激活和肿瘤抑癌基因的突变缺氧和生长因子分泌在VEGF释放中共同起着协调作用白细胞是VEGF的另一种循环来源VEGF在肿瘤血管生成控制中起着主要作用VEGF与VEGF受体-2相结合并激活了一系列信号途径，从而导致下列效应：1.促进血管存活1-42.血管形态异常，增加血管通透性5-73.刺激新生血管生长1-3,8References:1.BergersGetal.NatRevCancer.2003;3:401-410.2.McMahonG.Oncologist.2000;5(suppl1):3-10.3.RosenLS.CancerControl.2002;9(suppl2):36-44.4.GerberHPetal.JBiolChem.1998;273:30336-30343.5.JainRK.NatMed.2001;7:987-989.6.JainRK.Science.2005;307:58-62.7.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.8.BalukPetal.AmJPathol.2004;165:1071-1085.VEGF对于现存肿瘤血管的作用*1.VEGF促进血管存活给肿瘤提供氧气和营养物质1,2如果缺乏VEGF，微血管会碎裂，内皮细胞会凋亡3*TheeffectsofVEGFhavebeenobservedprimarilyinpreclinicalmodels.References:1.HicklinDJetal.JClinOncol.2005;23:1011-1027.2.FerraraN.EndocrRev.2004;25:581-611.3.ErberRetal.FASEBJ.2004;18:338-340.4.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.Existingtumourvesselnourishingatumour4AdaptedfromBaluk2005.4ReproducedwithpermissionfromCurrentOpinioninGenetics&Development.Copyright2006.VEGF对于现存肿瘤血管的作用2.增加血管通透性，形成异常血管网VEGF促进血管渗漏，因而增加血浆蛋白渗出，组织间液压1-4References:1.JainRK.Science.2005;307:58-62.2.JainRK.NatMed.2001;7:987-989.3.GerberHPetal.CancerRes.2005;65:671-680.4.CarmelietP.Nature.2000;407:249-257.Multipleintercellularopeningsof1to5mm4AdaptedfromCarmeliet2000.4ReproducedwithpermissionfromNature.Copyright2006.VEGF对新生血管的作用3.刺激血管新生‒新生血管形成贯穿肿瘤生长全过程，其形成依赖于VEGF1‒研究表明，VEGF能在几天内诱导血管芽生，1周内使血管密度增加1倍2References:1.GerberHPetal.JBiolChem.1998;273:30336-30343.2.BalukPetal.AmJPathol.2004;165:1071-1085.VEGF-inducedvascularsproutAdaptedfromBaluk2005.ReproducedwithpermissionfromCurrentOpinioninGenetics&Development.VEGF在整个肿瘤生命周期都表达PIGFPD-ECGFPleiotrophinbFGFTGFb-1bFGFTGFb-1bFGF肿瘤生长TGFb-1PIGFPIGFPD-ECGFbFGFTGFb-1VEGFVEGFVEGFVEGFVEGF在许多肿瘤中，VEGF水平与预后差相关瘤内的微血管密度被视为众多实体恶性肿瘤的独立预后因子肿瘤VEGF高表达和肿瘤进展或存活不佳之间存在密切关系循环VEGF水平（主要指依赖于肿瘤分泌的VEGF）是判断肿瘤状态的一种有用监测手段小结•VEGF是血管生成过程中的关键因子。•VEGF可刺激肿瘤新生血管形成；VEGF诱导形成的肿瘤血管是高度异常的，VEGF是不成熟血管存活的关键因素•VEGF/VEGF受体系统对于肿瘤的血管生成至关重要，是癌症治疗的一个重要靶点一、血管生成与肿瘤二、VEGF和血管生成三、抗VEGF与肿瘤治疗VEGF是抗肿瘤治疗的靶点肿瘤需要肿瘤血管提供有效的氧和营养物质供应方能生长在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子强有力的证据提示，抑制VEGF的活性可显著改变恶性肿瘤的自然进程，从而使得VEGF成为抗肿瘤治疗的重要靶点。靶向VEGF-VEGF受体系统的方法抑制VEGF及其受体的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统主要方法：抗-VEGF抗体抗-VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂其他方法以VEGF通路为靶向的药物VEGFVEGF受体-2正离子通道通透性抑制VEGF的抗体(e.g.Avastin@)抑制VEGF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子(TKIs)(e.g.PTK-787)核糖体(血管形成酶)–P–PP–P––P–PP–P––P–PP–P–迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成Avastin精确抑制VEGF...持续表达的VEGF是肿瘤血管生成和肿瘤进展的关键介导因子贝伐单抗独特的作用机制持续抑制肿瘤生长和转移早期效应持续效应贝伐单抗抑制肿瘤生长作用机制VEGF对肿瘤血管的作用1.促进血管存活2.血管形态异常，增加血管通透性3.刺激新生血管生长VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用1.现存肿瘤微血管结构退化2.存活血管正常化3.抑制新生血管生长1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化1.抗VEGF可导致现存肿瘤微血管结构退化‒VEGF抑制24小时内:肿瘤血管血流减少1‒抑制VEGF信号通路，导致肿瘤血管迅速直接的改变和退化1-3‒抗VEGF治疗显著降低肿瘤微血管密度4References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.BalukPetal.CurrOpinGenetDev.2005;15:102-111.3.TongRTetal.CancerRes.2004;64:3731-3736.4.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化VEGF抑制24小时内:肿瘤血管血流减少1*Anti-VEGFagent:AG013736(VEGFtyrosinekinaseinhibitor);terminalhalf-lifeof2to5hours.2References:1.InaiTetal.AmJPathol.2004;165:35-52.2.RugoHSetal.JClinOncol.2005;23:5474-5483.AdaptedfromInai2004.1ReprintedfromAmJPathol2004,165:35-52withpermissionfromtheAmericanSocietyforInvestigativePathology.ControlAnti-VEGFtherapy*1.抗VEGF作用：肿瘤血管退化抑制VEGF信号通路，导致肿瘤血管迅速直接的改变和退化在临床前模型中：VEGF抑制24小时内:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*在7天的VEGF抑制后：肿瘤血管减少可达80%1,31Baluk,etal.CurrOpinGenetDev20052ReproducedwithpermissionofCancerResearchfromTongetal.2004;64:3731-3736;permissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.3Inai,etal.AmJPathol2004;4Erber,etal