验证方案辛伐他汀片工艺

1目录一、引言1．背景2．产品及其质量管理文件3．验证的目的4．验证小组二、工艺流程图三、质量标准和检验方法四、验证实施五、验证方法（一）生产准备（二）生产过程六、物料平衡检查七、物料收率检查八、质量保证九、验证结果及评价十、验证结论批准2一、引言1．背景固体制剂车间洁净厂房HVAC系统及生产设备，工艺用水系统于2000年6月至2001年7月进行了全面的验证。辛伐他汀片是本公司生产仿制的产品，在批量生产前应进行生产工艺的验证。本产品工艺验证方案计划在最初生产的前三批产品的生产过程中实施。2．产品及其质量管理文件辛伐他汀生产工艺规程SC-00-04-04（附件1）辛伐他汀质量标准ZL-03-070-043．验证的目的评价固体制剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，确认生产过程中的稳定性及生产系统的可靠性，确保在正常的生产条件下可以生产出符合辛伐他汀质量标准的产品。4．验证小组组长：负责方案批准，组织进行验证实施，总结，批准验证报告。组员：车间：负责方案设计，起草验证报告；负责组织相关操作人员培训，参加验证试验工作。质保部：负责悬浮粒子、沉降菌、主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。质检科：参加无菌检查工作。质检科：参加理化检查工作。车间有关操作人员：负责生产操作。32．生产工艺流程图QA现场监控粉碎过筛称量、配料湿混制粒烘干整粒总混压片内包外包成品入库QA现场监控QA现场监控半成品QA取样传递窗原辅料脱外包物净手消毒二更衣缓冲一更衣人净纯化水检测内包材清洁传递窗QA批记录审计QA现场监控成品取样QA现场监控QA现场监控成品取样4三、质量标准和检验方法1．成品质量标准辛伐他汀检验项目及质量指标检验项目检验方法质量指标外观包装数量目检不应短缺批号目检应清楚说明书目检不应短缺检验项目项目依据合格品标准性状中国药典2005年版本品为白色片或类白色片。鉴别⑴加氢氧化钠试液2ml微温，即得紫红色溶液；滴加稀盐酸使成酸性即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液变成橙红色。⑵生成黄色沉淀⑶在277nm的波长处有最大吸收，在241nm的波长处有最小吸收溶出度限度为标示量的70%重量差异±7.5%脆碎度≤1%且不得检出断裂片龟裂及粉碎片含量测定本品含辛伐他汀应为标示量的93.0%～107.0%微生物限度检验霉菌、酵母菌总数＜100个/克2．半成品质量标准辛伐他汀中间体检验项目及质量指标项目名称内控标准重量差异限度为±7.0%。水分限度为≤3.0%脆碎度≤1%且不得检出断裂片龟裂及粉碎片5溶出度限度为标示量的70%，应符合规定四、验证实施2006年06月～07月在固体车间进行了三批辛伐他汀生产。生产日期批号批投料量（片）成品数（片）具体内容见辛伐他汀批记录（附件2）（批号三批）五、验证方法（一）生产准备1．工艺验证目标生产准备的目标是保证辛伐他汀所使用的各种工艺物料均符合质量标准，从而保证生产出的辛伐他汀符合产品质量标准。2．相关文件（1）生产工艺文件辛伐他汀生产工艺规程SC－00－03－04（2）操作文件序号标题编号1.2.3.4.5.6.7.8.69.10.11.12.13.14.15.16.17.18.19.1．2．3．4．5．6．7．20.21.22.23.24.25.26.27.28.729.30.31.32.33.34.35.36.37.38.39.40.41.42.43.44.45.46.47.48.49.50.51.52.53.54.55.856.57.58.59.60.61.62.63.64.（3）检验操作规程列表序号标题编号1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.（4）监控点列表9监控点监控项目粉碎过筛目数、粉碎过筛后物料外观质量称量物料品名、批号、数量、计量器具有效期湿法制粒干混时间、粘合剂浓度、温度、用量、湿混时间、粒度烘干烘干温度、时间、翻动频次整粒总混目数、外加物料品名、批号、数量、总混时间、颗粒含量、水分压片片子外观、脆碎度、重量差异、崩解时限、内包瓶装外观、装瓶质量外包外观、外包质量、标签管理、批号中间站帐、卡、物相符；状态标记物料平衡物料、包装材料、中间产品及成品清场操作间清洁、设备清洁、工具清洁、无生产遗留物洁净区环境温度、相对湿度、压差、悬浮粒子、沉降菌（5）质量标准列表序号标题编号1.2.3.4.5.6.7.3.设备一览表10以上设备湿法混合制粒机、热风循环烘箱、三维混合机和压片机已经过验证（参照验证文件）。4.生产系统要素的评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合辛伐他汀生产准备的工艺条件，从而保证在此条件下生产准备的各种物料符合辛伐他汀生产工艺的要求。系统要素操作室和设备序号项目评价方法认可标准检查结果（1）操作室清场清洁在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对贮存、操作室以及传递窗、更衣室进行检查。所有操作室和房间均无前一批生产遗留的物料和文件；并且均已清洁，均无前一批生产遗留的污染物（2）设备清洁在生产准备开始前按照《清场管理规程》、《工艺卫生管理规程》，对粉碎机、混合制粒机、干燥机、压片机进行检查。所有设备已清洁，并没有前一批生产遗留的污染物。（3）证件完备按照《工艺卫生管理规程》、《状态标志管理规程》检查清场合格证（副本），状态标志牌。每个操作室和每台设备有“已清洁”状态标志牌，有“清场合格证”（副序号名称型号数量生产能力备注1自冷式涡轮粉碎机TF-260180-400kg/h2振动粉碎过筛机ZS-40011140次/分3湿法混合制粒机GHL-250180kg/批4热风循环箱GT-C-II1240kg/次5三维混合机GH-6001400kg/次6夹层绞锅ZF-20017快速粉碎整粒机K2-201150-300kg/次8压片机ZP-37112万片/小时9双头数片机PA-100120-86le/min10自动塞纸机FS2-120130-40le/min11自动旋盖机FXG-120130-40le/min12封口机DGF-3150le/min13热膜收缩机PMK800-S160盒/分14除尘器DMC-3I11100-1800m3/h16半自动捆扎机NKJ-II111本），并且均已签字认可。检查日期批号批号批号系统要素生产环境序号项目评价方法认可标准检查结果（1）空气质量（温度、相对湿度）在生产准备开始前对操作室内的温度和相对湿度进行检查，并作记录。生产准备开始前的温度和相对湿度应在要求限度之内：温度：18～26℃相对湿度：45～65%（2）空气质量（悬浮粒子）在生产准备操作过程中，按照《洁净厂房悬浮粒子测试规程》对更衣室、压片室、混合制粒室、内包室进行悬浮粒子测试，并作记录。粒径≥0.5um粒子数≤1050万个/m3（3）空气质量（压差）上下午各一次检查并记录洁净更衣室对一般区环行走廊之间的空气压差。称量室、粉碎室和相临房间（区）之间的空气压差。洁净区应保持正压＞10Pa保持负压（4）空气质量（微生物）在生产准备操作过程中，按照《洁净厂房沉降菌测试规程》对填充室进行沉降菌测试，并作记录。a．填充室应符合10万级洁净空气要求:≤10CFU/皿检查日期批号批号批号系统要素工艺用水序号项目评价方法认可标准检查结果（1）纯化水质量（化学指标，内毒素）检测并记录下列各取样点WFI质量：a．纯化水贮罐（WFI-0）b．总送水口（WFI-1）c．配制室（WFI-4）各取样点均应符合WFI标准要求。前3周的检测结果表明纯化水质量稳定，并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。12检查日期批号批号批号系统要素文件序号项目评价方法认可标准检查结果（1）工艺规程、SOP核对生产工艺规程和SOP是否是现行批准的文件并已正确签发。生产工艺规程和SOP是现行批准的文件，并已正确签发。（2）生产指令在生产准备过程中，对照操作者的实际操作检查生产工艺规程中生产准备是否清楚、明确和充分以及正确性。已写入生产工艺规程中的指令清楚、明确、充分、正确，并真实反映了实际操作，不会引起误操作。检查日期批号批号批号系统要素物料序号项目评价方法认可标准检查结果（1）质量检查辛伐他汀是否是现行的质量标准以及这些标准是否被遵守。检查辛伐他汀均已按现行标准进行检验，并符合质量标准。（2）贮存条件检查辛伐他汀、辅料是否按要求的条件贮存辛伐他汀、辅料均应正确贮存。（3）物料使用期限如果物料存放时间较长，查对是否对其重新进行了适当的检验。物料在使用期限内使用检查日期批号批号批号13系统要素人员序号项目评价方法认可标准检查结果（1）培训查阅操作人员技术培训表，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训：a．生产操作准则b．卫生和微生物学基础知识c．进出洁净区更衣技术d．设备操作规程和清洁规程e．物料进入洁净区净化程序f．清洗操作规程g．辛伐他汀工艺质量控制要点操作人员均已接受了有关的技术培训并考核合格取得上岗证检查日期批号批号批号5．生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明在辛伐他汀的生产准过程中，所采用的工艺条件和各种SOP将生产出符合标准的辛伐他汀，检查生产需要的各种物料，以保证由这些物料生产出的产品符合质量标准。工艺过程（二）生产过程1．工艺验证目标辛伐他汀生产准备、粉碎、混合制粒、总混、压片、包装过程工艺验证的目标，是证明并保证由此工艺过程配制、压片、包装出的辛伐他汀半成品、成品符合质量标准。相关文件（1）生产工艺文件本方案工艺流程图概括了配制、压片和包装的工艺过程辛伐他汀生产工艺规程SC-00-03-04（2）操作规程序号标题编号1465.66.67.68.69.70.71.72.73.74.75.76.77.78.79.80.81.82.83.8．9．10．11．12．13．14．84.1585.86.87.88.89.90.91.92.93.94.95.96.97.98.99.100.101.102.103.104.105.106.107.108.109.110.111.16112.113.114.115.116.117.118.119.120.121.122.123.124.125.126.127.128.（3）检验操作规程列表序号标题编号7.8.9.10.11.12.7.8.179.10.11.12.13.14.15.（4）监控点列表监控点监控项目粉碎过筛目数、粉碎过筛后物料外观质量称量物料品名、批号、数量、计量器具有效期湿法制粒干混时间、粘合剂浓度、温度、用量、湿混时间、粒度烘干烘干温度、时间、翻动频次整粒总混目数、外加物料品名、批号、数量、总混时间、颗粒含量、水分压片片子外观、脆碎度、重量差异、崩解时限、内包瓶装外观、装瓶质量外包外观、外包质量、标签管理、批号中间站帐、卡、物相符；状态标记物料平衡物料、包装材料、中间产品及成品清场操作间清洁、设备清洁、工具清洁、无生产遗留物洁净区环境温度、相对湿度、压差、悬浮粒子、沉降菌（5）质量标准列表序号标题编号8.9.10.11.1812.13.14.3.设备一览表4．生产系统要素的评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合辛伐他汀片生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产的半成品、成品符合辛伐他汀质量标准。系统要素操作室和设备序号项目评价方法认可标准检查结果序号名称型号数量生产能力备注1自冷式涡轮粉碎机TF-260180-400kg/h2振动粉碎过筛机ZS-40011140次/分3湿法混合制粒机GHL-250180kg/批4热风循环箱GT-C-II1240kg/次5三维混合机GH-6001400kg/次6夹层绞锅ZF-20017快速粉碎整粒机K2-201150-300kg/次8压片机ZP-37112万片/小时9双头数片机PA-100120-86le/min10自动塞纸机FS2-120130-40le/min11自动旋盖机FXG-120130-40le/min12封口机DGF-3150le/min13热膜收缩机PMK800-S160盒/分14除尘器DMC-3I11