第4章 环化反应与开环

第4章环化反应CyclizationReactionChapter4主要讲授内容4.1成环概述与策略4.2非环前体的环化反应4.3双边环化与环加成反应4.4芳香族杂环的合成4.5开环反应4.1成环概述与策略PericyclicSummaryandTactics4.1.1成环反应概述(SummaryonPericyclicReaction)碳原子相互结合生成环状化合物是自然界形成有机化合物的最基本现象。通过成环与开环反应构建分子的碳环、杂环骨架是有机合成核心内容之一。1.环的特点环具有闭合的分子骨架。2.环的分类根据结构，环可分为脂环和芳环两大类。每一类中又可分为碳环和杂环、单环与多环等类型。4.1.2成环反应策略(TacticsonPericyclicReaction)一般而言，环系的建立可通过非环体系的环化或对已有环的修饰来实现，这是成环的基本策略。1.非环体系的环化非环体系的环化可能有两种途径：一是通过一个非环前体分子内反应实现单边环化。or式中+/-表示反应包括离子反应、自由基反应和周环反应。二是通过两个或多个非环片段的分子间反应实现双边或多边环合前体单边环化。双边（多边）环化一般通过双（多）反应中心化合物与双（多）官能团的结合来实现，可以是协同反应或分步反应。双边环化多边环化通过环修饰的方式环化包含了扩环和缩环的重排反应以及环交换反应。Example:2.已有环的修饰Pinacol重排扩环反应4.2非环前体的环化反应CyclizationReactiononUncyclo4.2.1阴离子环化反应(PericyclicReactiononAnion)1.基本原理阴离子环化主要是指在环化反应中涉及阴离子中间体的反应。此类环化还包含了亲核环化——含氨基、羟基和巯基等非阴离子亲核中心的环化反应。离子环化所涉及的反应类型：分子内亲核取代(SNi)、1,2-加成反应。1,4-加成反应。亲核试剂有效进攻的立体要求：通过分子内亲核取代反应或加成反应成环时，亲核反应的过渡态为了满足轨道的有效重叠、达到成键的目的，不同杂化的亲电中心，亲核试剂有效进攻的立体方位不同。最佳进攻角度：a~180o瓦尔登转化最佳进攻角度：a~109o最佳进攻角度：a~120o2.Baldwin环化规则环化反应难易的影响因素：环的大小：欲形成环的链上原子数目。受进攻原子的杂化情况：sp3杂化(tet);sp2杂化(trig);sp2杂化(dig)。断键方式：内式(endo)电子向“环”内“流动”，形成较大的环；﹡﹡外式(exo)电子向“环”外“流动”，形成较小的环。﹡﹡常见环化反应方式的描述：Baldwin环化反应规则：受进攻原子的杂化情况断键方式欲形成环的大小三元环四元环五元环六元环七元环tet(sp3)exo有利有利有利有利有利endo不利不利trig(sp2)exo有利有利有利有利有利endo不利不利不利有利有利dig(sp)exo不利不利有利有利有利endo有利有利有利有利有利Baldwin在总结非环前体环化反应的立体和立体电子效应规律的基础上，提出了判断和预测非环前体单边环化反应的“有利”或“不利”的Baldwin环化反应规则。表8.1Baldwin环化反应规则Baldwin环化反应规则讨论：Example:2-氨基-4-甲叉戊二酸甲酯在碱中反应Baldwin环化反应规则是许多实验验证的一般规则。未形成通过分子内Micheal加成的环化产物Baldwin环化规则预测的“不利”的环化反应并非完全不能进行，只是比较困难，通常比竞争反应慢。Example:3-苯基-1-(1-羟基环己基)丙烯酮的环化酸性条件下形成阳离子中间体，环化方式变成有利的5-exo-trig，其本质仍然遵循Baldwin环化规则。硫及第三周期的其它元素作为亲核中心往往可进行一般情况下不利的5-endo-trig环化反应。原因：因为硫的原子半径较大，C-S键键长较长，而且硫原子空的3d轨道可以从双键的p轨道接受电子，3d轨道与p轨道的这种成键相互作用要求的角度为a≤90°而不是109°，所以內式环化在几何上比较容易满足成键要求。Baldwin环化规则不仅对亲核环化有效，也适用于自由基环化反应和阳离子环化反应。Example:自由基环化Example:阳离子环化Baldwin环化反应规则拓展：Baldwin环化规则可以拓展到以烯醇负离子为亲核体的环化反应中。环化反应参数的描述：烯醇负离子以內式(enolendo)进攻烯醇负离子以外式(enolexo)进攻烯醇负离子环化反应规则：表8.2烯醇负离子环化反应规则受进攻原子断键的杂化情况与方式成环方式6-7-enolendo-exo-tet有利3-5-enolendo-exo-tet不利3-7-enolexo-exo-tet有利3-7-enolexo-exo-trig有利6-7-enolendo-exo-trig有利3-5-enolendo-exo-trig不利Example1:3,3-二甲基-6-溴-2-己酮环化100%Example2:3,3-二甲基-5-溴-2-戊酮环化100%Example3:碘促进的2-(2-环己烯基）丙酸环化反应OIO碘鎓中间体3.阴离子环化阴离子环化是最常用的成环方法，碳负离子、氨基、羟基等亲核试剂发生亲核环化生成碳环或杂环化合物。有利的环化反应方式：5-exo-tet5-exo-trig6-enolexo-exo-tet阴离子环化反应讨论：Example1:碳负离子活性中间体SNi方式环化Example2:烯基锂与羰基分子内亲核加成方式的环化碘-锂交换分子内亲核加成环化碘-锂交换速率大于丁基锂加成速率Example3:酸催化分子内羟醛缩合方式的环化Example4:烯丙型三丁基锡和三甲基硅烷对醛分子内加成环化酸催化，兼容体系中敏感基团环化反应形成七元环选择性高于六元环-NH2、–OH、-SH等“天然”亲核基团99%77%Example5:分子内亲核“基团”用于杂环化合物的亲核环化4.2.2阳离子环化反应(PericyclicReactiononCation)阳离子环化是指涉及正碳离子中间体的环化反应。1.阳离子环化反应的特点阳离子环化反应在自然界非常普遍，人们建立了许多体系以模仿自然界的阳离子环化反应。Example:萜类和甾体化合物的生源合成三萜是由鲨烯(squalene)经过不同的途径环合而成，而鲨烯是由倍半萜金合欢醇(farnesol)的焦磷酸酯尾尾缩合而成。鲨烯F-C烷基化反应92%这样就沟通了三萜和其它萜类之间的生源关系。2,3-环氧角鲨烯羊毛甾醇阳离子环化反应是构筑多种碳骨架的有效方法。Example1:由碳正离子烷基化环化Example2:由碳正离子对双键亲电加成环化阳离子环化反应，只有形成稳定的叔碳正离子时，才具有较好的反应收率，因为非稳定的碳正离子可以发生重排反应。4.2.3自由基环化反应(PericyclicReactiononRadical)1.自由基环化反应的特点自由基环化是一类分子内环化比分子间环化更容易进行的反应，可用于碳环或杂环的合成。有效环化的反应底物：自由基：碳自由基——烷基、烯基、烯丙基、苯基、酰基杂原子自由基——氨基、亚胺基、烷氧基、硫醚自由基接受体：活化的烯烃、非活化的烯烃去活化的烯烃自由基环化反应的优点：正常的自由基反应和极性颠倒的自由基反应都可以进行反应环化。自由基的形成及其前体的合成一般在非酸非碱的中性条件下进行，不会对敏感官能团造成影响，从而避免副反应。有利的环化反应方式：5-exo-trig6-endo-trig★但自由基环化一般以形成五元环为主。Example:酯基：——对酸和碱敏感的基团自由基加成2.自由基环化反应的合成应用自由基环化反应的合成应用在近二十年得到快速发展，被用于许多复杂天然产物的立体选择性合成。Example1:环酮a-自由基环化——石斛碱的合成生物碱Example2:Mn(Ⅲ)媒介的氧化自由基环化ⅢⅡ自由基环化反应过程：Ⅲ三乙酸锰：促进烯醇化三乙酸锰——单电子氧化剂：从含活泼亚甲基化合物的烯醇式获得一个电子，形成亲电性的自由基自由基向碳碳双键加成:——形成碳-碳s键4.3双边环化与环加成反应BilateralCyclizationReactionandCycloaddition双边环化涉及协同或非协同的环加成反应或多步连续单边环化反应。4.3.1六元环的形成(FormationofSix-memberedRing)4.3.1.1Diels-Alder反应(Diels-Alder’sReaction)一般[4+2]环加成，称为Diels-Alder反应，是有机合成中最有用的反应之一，尤其在六元环系合成起着不可替代的作用。二烯体diene亲二烯体dienophile双烯合成反应形成2个s碳-碳键，建立多样的环己烯体系和多达4个手性中心，较高的区域选择性和立体选择性fortheirdiscoveryanddevelopmentofthedienesynthesisKurtAlder(1902~1958)OttoP.H.Diels(1876~1954)TheNobelPrizeinChemistry19501.Diels-Alder反应的特点①反应机理：协同反应协同反应机理是被广泛接受的Diels-Alder反应机理：主要依据：反应是高度的立体专一性的顺式加成，反应物的构型保留在产物中，这是协同的环状过渡态机理特征。表现出大负值的活化熵和小的活化焓，表明过渡态较基态有序，与被约束的过渡态相符。反应速率受溶剂的影响很小，排除两性离子中间体生成，因为极性溶剂应加速过渡态中出现电荷的反应速率。对二烯的结构要求：二烯必须采用s-顺式构象，若被固定成s-反式构象，则不能发生Diels-Alder反应。s-cis构象:s-trans构象:共轭二烯若采用不利的顺式构象引起不利的空间相互作用时，Diels-Alder反应可能很慢。Example:②立体选择性：立体专一性顺式加成立体专一性顺式加成：反应对于二烯和亲二烯体都是立体专一地顺式加成。Example:反应遵循顺式原理，即二烯和亲二烯体的构型保持到加成产物中。内型(endo)和外型(exo)加成：反应遵循内型规则，即动力学控制下优先形成内型产物。Example:反应遵循内型规则，根源在于内型方式加成，亲双烯体上的取代基与双烯p-轨道存在有利的次级相互作用。③区域选择性：形成“邻、对位”加成产物不对称取代的组分进行Diels-Alder反应，主要是邻位或对位定向。Example1:邻位：主要产物Example2:对位：主要产物区域选择性一般规律：Diels-Alder反应一般使用富电子的的双烯体和缺电子的亲双烯体进行环化反应。富电子双烯体是指含有推电子基的二烯烃：还有Danishefsky双烯：和关环双烯：缺电子亲双烯体是指含有吸电子基的烯烃：以及：区域选择性的一般规律：邻位：主要产物对位：主要产物区域选择性规律的解释：Example1:价键理论方法的解释：电子云变形概念的解释：Example2:主要次要+COOEtCOOEt+COOEtEtOEtOEtO价键理论方法的解释：电子云变形概念的解释：主导区域选择性的因素是轨道系数，主要选择原子轨道相互重叠有效的方式。2.Diels-Alder反应的实例利用Diels-Alder加成反应，可以合成各种复杂的环系化合物。Example1:1,3-丁二烯与顺酐在苯中共热，定量反应。Example2:呋喃与丁炔二酸甲酯环加成反应。Example3:2,3-二甲基-1,3-丁二烯与醌的环加成反应。Example4:Danishefsky双烯与2-甲基-2-环己烯酮烯反应。Danishefsky双烯活性特别高，区域选择性极佳的双烯，可与不活泼的亲双烯体如醛羰基、亚胺进行环加成反应。Example5:水相中进行的Diels-Alder环加成反应。NORPh75%~88%CH3环境友好的洁净溶剂E