药品质量保证体系的动态维护--孙悦平7

药品质量保证体系的动态维护孙悦平孙悦平Tel:13910816611，18901336772Email:[e-mail]20201111年年77月月22011-6-29自我介绍„孙悦平…12年药理学和毒理学研究经历„1978-1979：北京市药检所药理室研究人员„1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师„1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者…20年制药企业和医药咨询经历„1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理„1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理„1994至今：WHO外聘顾问，GMP和国际药品注册高级咨询师32011-6-29新版药品GMP解读与审计技术1.国内外GMP的发展历程2.新版GMP的主要变化及对质量保证体系的要求3.质量保证体系的动态维护42011-6-291.国内外GMP的发展历程1.1什么是GMP？1.2欧美GMP的发展历程1.3国内外GMP对比分析1.4新版GMP的修订1.1什么是GMP？„第一章总则…第一条为规范药品生产质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，制定本规范。„药品管理法是人大颁布的，“实施条例”是国务院颁布的，而GMP规范是SFDA颁发的法规。…第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。„这里所说的药品质量管理体系在欧盟GMP中对应于质量保证体系；„QA体系要涵盖影响药品质量的所有因素，要对“所有因素”做出定义；„GMP只是对“有组织、有计划的全部活动”所推荐的一系列规范，因此GMP是质量保证的一部分。1.1什么是GMP？„续：…第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。„欧盟GMP说“GMP是质量保证的一部分”，既然是基本要求，就是昀低标准；„昀大限度地降低污染、交叉污染、混淆和差错风险是GMP的目的；„把符合药品预定用途和注册要求纳入GMP符合性的标准。…第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。„由于是昀低标准，因此必须严格执行。„诚实守信是原则问题。72011-6-291.1什么是GMP？„GMP的四个昀基本特征：…Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.…Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!…Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.…QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.82011-6-291.2欧美GMP的发展历程„国际GMP的发展历程：…第一个里程碑：1963年美国FDA颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》。1969年WHO、1971年英国、1972年欧共体、1974年日本分别颁发了自己的GMP规范。…第二个里程碑：1978年6月，FDAGMP在其发布的《药品工艺检查验收标准》中具体地提出了验证的要求。标志着质量管理从“质量检验”提升至“质量保证”，即所谓“好的产品是生产出来的，不是检验出来的”。80年代“验证”成为GMP最常见的关键词。…第三个里程碑：2004年9月，FDA发布《以风险为基础的21世纪CGMP》，带动了质量风险管理体系的发展，创建了“质量源于设计”的最新理念（“Buildqualityintoproduct”）。92011-6-291.321世纪GMP的昀新理念„“质量源于设计”——ICHQ8：…Qualitybydesign(QbD)质量源于设计：一种研发的系统化方法，它从预先确定的目标开始，强调基于坚实的科学和质量风险管理的产品和工艺理解和工艺控制。…Designspace设计空间：指输入变量（如物料属性）和那些已证明对质量提供保障的工艺参数的多维度组合和相互作用。在设计空间之内运行不认为是一种变更。超出了设计空间范围则被认为是一种变更，并通常需要启动批准后的变更申请程序。设计空间由申请人提出，由药品注册机构审查批准。1.321世纪GMP的昀新理念„“质量源于设计”：…引伸：GMP符合性也源于设计，包括厂房设计、体系设计——要“把GMP构建到厂房中”…存在的问题：未充分对设计需求、GMP符合性进行充分评估A.概念设计：设计师是GMP专家和工艺专家，深入与企业沟通B.施工设计：设计院的设计团队将概念设计细化，转化成施工图C.厂房建设：按照设计施工，企业监督，做安装确认、运行确认时间资金AABBCC其中，概念设计昀为重要，但中国制药企业却昀不重视，95%以上没有概念设计！112011-6-291.321世纪GMP的昀新理念„基于风险评估的质量控制——ICHQ9：…Qualityriskmanagement质量风险管理：在药品整个生命周期对质量产生的风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。…Criticalqualityattributes(CQAs)关键质量特性：指指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或分布以保证预期的产品质量。…Controlstrategy控制战略：基于当前对产品和工艺的认识得出的一组规划好的控制方案，以保证工艺运行和产品质量。这些控制可以包括与原辅料、设备和仪器运行条件、过程控制、最终产品质量标准和相关监控方法和频率的参数和特性1.321世纪GMP的昀新理念„药品生命周期的质量管理/知识管理体系——ICHQ10：…Productlifecycle产品生命周期：药品从研发、上市、直至废止所经历的所有阶段。…Knowledgemanagement知识管理：收集、分析、储存和发布与产品、制造工艺和成分相关信息的系统方法。…Continualimprovement持续改进：为提高满足要求的能力不断做出的努力。1.321世纪GMP的昀新理念„如何建立质量保证体系：产品注册批准产品质量特性（CQAs）↑←基于风险（Riskbase）基于产品关键影响因素（productbase）←基于科技（Scientificbase）控制限度和技术解决方案验证主计划（VMP）GMP要求*←基于法规（Regulatorybase）验证HVAC/水系统/…质量保证体系*GMP是质量保证的一部分，GMP符合性的关键是体系符合，不能为了GMP而GMP。保证产品持续符合注册批准142011-6-291.321世纪GMP的昀新理念„如何维护质量保证体系：变更控制/完善质量保证体系风险评估根本原因调查制定纠正/预防措施（CAPA）措施执行的跟踪和有效性评估（风险再评估）经验证/确认的质量保证体系：可稳定地生产出符合质量标准和注册要求的产品发现体系失效或不良趋势，来自：-偏差报告-QA监控-自检、审计-投诉-产品质量回顾质量保证体系的动态维护应形成环路，任何一个环节都不能缺少，所有相关的质量活动都应是质量保证部（QA）的职责。知识管理：生命周期的知识积累和管理质量体系的不断完善1.3国内外GMP对比分析„国内外药品GMP对比调研报告为中国GMP修订提供了依据：…全面介绍欧美GMP法规体系和检查体系…全面比较了中外GMP指南的差别，包括通则、无菌附件、原料药附件等…提出大量建议，包括QP制度、GMP检查的运行机制、检查员专职化、注册批准和批准前检查等162011-6-291.3国内外GMP对比分析„中国和欧美GMP体系在管理理念上的差距：中国正在努力完善的GMP体系欧美发达国家正在努力完善的GMP体系管理体系工艺控制管理体系工艺控制y完善验证体系y完善文件体系y完善QA监控体系y关键的设备、工艺步骤、参数和检测方法的确认和验证y过程监控和检测yQ8：质量源于设计（QBD）yQ9：质量风险管理yQ10：药品生命周期的质量体系y设计空间y质量控制战略y工艺分析技术和实时控制特点：重视标准制定、严谨、有些死板特点：风险意识、个性、灵活、鼓励创新要求检查员掌握GMP规范，考察执行情况要求检查员还应有风险评估和研发知识172011-6-291.4新版GMP的修订„新版GMP修订的导火索：时间厂家药害事件GMP问题06.04齐二药亮菌甲素注射液中使用二甘醇替代了丙二醇供应商审计，原辅料和成品检验，产品放行06.07安徽华源辛弗注射液热源反应灭菌未按注册工艺生产，注册工艺未经验证07.01广东佰易人免疫球蛋白丙肝病毒阳性血液来源的控制和检查，去病毒工艺的验证07.07上海华联鞘内注射用甲胺蝶呤混入微量硫酸长春新碱多种抗癌药共用生产线，清场程序，将尾液混入182011-6-291.4新版GMP的修订„修订过程：…2005年：国际GMP对比研究报告…2006年：齐二药、安徽华源发生严重药害事故…2006年下半年：启动新版GMP的修订工作…2006-09年：发布相关法规，包括GMP飞行检查、驻厂监察员(?)、QP制度试点、药品工艺核查、药品注册批准前检查、新的GMP检查条款和GMP内部审计模板…2009年下半年：新版GMP征求意见和实质性讨论…2011年2月12日：发布新版GMP通则部分（口服制剂）…2011年2月24日：新版GMP5个附录发布1.4新版GMP的修订GMP基本要求无菌药品生物制品血液制品中药制剂中药饮片放射性药品医用气体原料药确认和验证计算机系统原辅料和包装材料的取样参数放行药用辅料202011-6-292.新版GMP的主要变化以及对质量保证体系的要求2.1GMP规范和文件的结构2.2GMP与产品注册批准2.3质量受权人2.4关键人员2.5对人员数量和培训的要求2.6质量风险管理2.7验证体系和质量控制战略212011-6-292.1GMP规范和文件的结构„GMP规范的”金字塔“结构：…第一、第二章说明最基本的理念和原则，以及质量管理、质量保证、（GMP、）质量控制、质量风险管理的概念和相互关系…每一章的第一节都是“基本原则”，然后是操作要求。…体现出GMP规范的“金字塔”结构：„第一、二章是第一层„“基本原则”是第二层„具体操作要求是第三层2.1GMP规范和文件的结构„GMP文件体系的”金字塔“结构”…GMP文件体系的常见问题：第一层和第二层文件不完善；文件之间的关联不足——只有关联才形成组织。2.2GMP与产品注册批准„产品注册批准的符合性也是GMP符合性的标准…第3条：……确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。…第5条：……确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。…第184条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。„共有15处出现“注册批准”或“注册要求”242011-6-292.2GMP与产品注册批准„何为注册批准？…经SFDA审查批准的药品注册文件中描述的所有内容也应考虑成国家标准，包括产品配方、原辅料标准和来源、工艺控制参数和控制范围、包装材料规格和贮藏标准、质量标准和检测方法、稳定性、标签说明书等„GMP不能脱离产品特性…GMP的基本要素是保证产品安全性、有效性和高质量…必须从产品的质量特性出发设计质量保证体系…质量管理体系是对“确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动”的总和2.3质量受权人„质量受权人（QP）…建议我国参照欧盟建立受权人管理制度，要求每个药品生产企业必须要指定一名受权人，受权人的姓名要显示在企业的生产许可证上，如果企业变更受权人必须得到食品药品监督管理部门的批准。…受权人在药品生产企业中通常担任质量部总监的职位，全面负责企业所