药品质量与安全管理体系之药品召回

药品质量与安全管理体系之药品召回采供科刘峰介绍要点•发达国家药品召回制度的情况•我国药品召回制度出台的背景•《药品召回管理办法》的框架和主要内容•我院《药品召回管理办法》的具体实施办法国外药品召回制度的立法情况•美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。•1966年美国国会通过的《国家交通及机动车安全法》在全球开创了产品召回制度的先河。•此后，这一制度在美国又逐步扩大到与人体安全健康有关的众多产品。•美国、欧共体、澳大利亚和加拿大等国在药品召回制度方面已建立了相应的法律法规、操作标准与程序。（如：美国联邦法典第21章、澳大利亚的《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》）美国药品召回制度的实施情况美国FDA通过发布每周报告，对企业药品召回情况进行公告。在公告中会公布产品、编号、企业、原因、流通数量、销售范围，也会公布召回的级别。绝大部分均为主动召回。据统计，1996～2005年，美国共有3608次药品召回，其中处方药召回2790次，非处方药召回818次。6美国2001～2005年药品召回的主要原因（12种）原因次数百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）14110.70%违反美国药品生产质量管理规范（CGMP）1158.80%不能确保无菌1007.60%低效997.60%标签错误906.90%USP分解测试要求失败665.00%商标错误423.20%产品有效期标识不当413.10%假冒251.90%依照SOP（标准操作规程）进行的释放度、稳定性实验不能确保药品质量251.90%不稳定241.80%无意中销售了因为飓风有2天没有在冰箱贮存的药品231.80%案例：默沙东公司自主召回万络药1999年，FDA批准了万络药作为缓解骨关节炎疼痛和炎症以及成人痛经的治疗药物。2000年6月，默沙东公司提交FDA一项叫做VIGOR（万络药肠胃结果调查）的安全研究报告，在使用万络药与萘普生的病人相比下，发现VIGOR有递增的严重心血管疾病风险，包括心脏病发作和中风。在2002年4月，根据VIGOR研究显示的调查结果，结合数据安全监测委员会的一个长期研究结果，FDA实施了标签改变，标签的改变包括增加的心血管意外风险的信息，包括心脏病发作和中风。案例：默沙东公司自主召回万络药2004年9月28日，默沙东公司和FDA官员会面，会议期间，公司告知FDA，默沙东自愿从市场召回万络药的决定。FDA专员表示：“默沙东公司正确行事，通过马上向FDA报告这些调查结果，并自愿把产品从市场中召回。”。“尽管单一病人会因为万络药有心脏病发作或者中风危险的可能性是很小的，但被中断的研究显示，总体而言，长期使用万络药的病人面临心脏病发作的危险与使用安慰剂的病人相比达两倍之多。FDA将密切监测统一类别中其它药物的类似副作用，所有此类药物如若长期使用都有危险，尤其是肠胃流血，也包括肝脏和肾的毒性。他们只应该在医师的监察下才能连续地被使用。”我国药品召回制度出台的背景药品不良反应病例报告不断上升国家药品不良反应监测中心统计，截至2005年12月31日24时，该中心2005年共收到药品不良反应病例报告173000例，比2004年的70050例翻了一番还多。其中山东、河南、江苏、浙江、安徽、湖南、上海、北京等8省市的病例报告均超过1万例，病例报告最多的山东省已经接近2万例。而2004年病例报告超过1万例的只有河南省与北京市。我国药品召回制度出台的背景•2005年9月6日，首届药品安全性监测与再评价北京论坛如期举行。论坛内容包括：《我国药品上市后再评价和不良反应监测的现状与发展》、《药物安全与临床事件》、《美国非甾体抗炎药听证会的启示与药物警戒的意义》、《国外制药企业严重药品不良反应监测与紧急招回制度的建立》等相关内容的论述。•北京FDA提出，从2006年起，北京市将逐步在一些大型药品生产企业中推行药品召回制度。•2006年4月4日，武汉市药监局出台《关于限期召回违法药品的暂行规定》，2006年5月1日实施。我国药品召回制度出台的背景1、２００６年４月齐齐哈尔第二制药厂亮菌甲素注射液导致急性肾衰竭，死亡。原因：工业原料二甘醇当作药用丙二醇使用不完全统计：６４人使用，９人死亡2、２００６年７月青海、广西、浙江、黑龙江、山东等１６个省区安徽华源违规生产欣弗（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）导致胸闷、心悸、心慌不良反应病例９３例，死亡１１人我国药品召回制度出台的背景3、２００７年１月２２日广东佰易药业违规采集血浆生产静注人免疫球蛋白疑携丙肝病毒致患者感染丙肝我国药品召回制度出台的背景4、０７年７月始，上海、广西、北京、安徽、河北、河南上海华联制药厂甲氨喋呤及阿糖胞苷全国上百位白血病患者出现行走困难等神经损害症状生产过程中将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被污染，造成了重大的药品生产质量责任事故，华联制药厂有关责任人还有组织地隐瞒违规生产事实《药品生产许可证》此前已被依法吊销，另根据《药品注册管理办法》的有关规定，药监部门已于近日注销该厂所持有的包括注射用甲氨蝶呤和硫酸长春新碱在内的所有药品批准文号。我国药品召回制度出台的背景•2007年8月31日，国家质检总局发布第98号局令，于当日公布并正式实施《食品召回管理规定》。•２００７年９月１９日，国家药监局发布了《药品召回管理办法征求意见稿》•2007年12月6日，局务会议审议通过《药品召回管理办法》•２００７年１２月１０日，国家药监局正式颁布，并规定于颁布之日起实行《药品召回管理办法》《药品召回管理办法》的框架、内容和主要特点16《药品召回管理办法》缺陷药品有其必然性有利于保护消费者利益有利于促进企业发展赢得消费者信赖，树立企业形象，提高产品质量，避免更大的损失。药品召回制度的必要性17《药品召回管理办法》2007年12.10•明确药品召回的定义和等级分类•强调药品生产经营企业对存在安全隐患药品实施收回的法定责任•细化药品召回的范围和操作程序•规范药品监管部门的管理职能•鼓励企业主动召回安全隐患药品•体现召回的时效性和可操作性18一、概念1、药品召回是指药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。2、安全隐患是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。一级召回：可能引起严重健康危害的;二级召回：可能引起暂时的或者可逆的健康危害的;三级召回：一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。召回分级：19二、生产、经营使用单位职责1、药品生产企业建立和完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。2、药品经营企业、使用单位协助药品生产企业履行召回义务，按照召回计划的要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患的药品。发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。20三、安全隐患的调查与评估1、调查①已发生药品不良事件的种类、范围及原因；②药品使用是否符合药品说明书、标签规定的适应症、用法用量的要求；③药品质量是否符合国家标准，药品生产过程是否符合GMP等规定，药品生产与批准的工艺是否一致；④药品储存、运输是否符合要求；⑤药品主要使用人群的构成及比例；⑥可能存在安全隐患的药品批次、数量及流通区域和范围；⑦其他可能影响药品安全的因素。212、评估①该药品引发危害的可能性，以及是否已经对人体健康造成了危害；②对主要使用人群的危害影响③对特殊人群，尤其是高危人群的危害影响，如老年、儿童、孕妇、肝肾功能不全者、外科病人等；④危害的严重与紧急程度；⑤危害导致的后果。22四、召回类型-主动召回、责令召回1、召回程序①生产企业分析收集的信息，调查评估安全隐患。②作出召回决定后，制定召回计划并组织实施。③通知经营者、使用者停止销售和使用一级召回24h内二级召回48h内三级召回72h内（一）主动召回通知23一级召回1日内二级召回3日内三级召回7日内④启动召回后，应将调查评估报告和召回计划及时上报监管部门。⑤召回过程向所在地省、自治区直辖市药品监督部门汇报进展。一级召回每1日二级召回每3日三级召回每7日上报汇报24⑥生产企业详细记录召回药品，并报告药监部门。必须销毁的应当在药品监督部门监督下销毁。⑦召回完成后，评价召回效果，提交召回总结。252、召回计划药品生产销售情况及拟召回的数量；召回措施的具体内容，包括实施的组织、范围和时限等；召回信息的公布途径与范围；召回的预期效果；药品召回后的处理措施；联系人的姓名及联系方式。263、调查评估报告召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息；实施召回的原因；调查评估结果；召回分级。27（二）责令召回1.药品存在安全隐患，生产未主动召回的，药品监督管理部门责令药品生产企业召回药品。2.药品监督管理部门作出责令召回决定，应当将责令召回通知书送达药品生产企业，通知书包括以下内容：召回药品的具体情况，包括名称、批次等基本信息；实施召回的原因；调查评估结果；召回要求，包括范围和时限等。283.药品生产企业在收到责令召回通知后，应通知经营企业和使用单位，制定提交召回计划并组织实施。4.药品生产企业向药监部门报告召回情况，处理后续事宜5.药监部门应审查生产企业提交的总结报告，评价召回效果；召回不彻底的可以要求生产企业重新召回或扩大召回范围。29五、法律责任•行政处罚（警告、责令改正）•罚金•撤销药品批准文件，调销生产许可证301、违反法律法规造成安全隐患•依法给予行政处罚•主动召回减轻危害后果，从轻处罚•违法行为轻微并及时纠正，为造成危害后果，不予处罚。•但不免除应承担的其他法律责任。312、发现而不主动召回•责令召回•处应召回药品货值3倍罚款•后果严重可撤销药品批准证明文件，直至吊销药品生产许可证。323、企业拒绝召回•处应召回药品货值3倍罚款•后果严重，撤销药品批准证明文件，直至吊销药品生产许可证。334、生产企业未及时通知经营、使用单位•予以警告•责令限期改正•并处3万元以下罚款。345、生产企业其他违法责任•召回药品未作详细记录•未向所在地药监部门报告•必须销毁的药品未在药监部门监督下销毁。•未建立药品召回制度、质量保证体系、药品不良反应监测系统。•拒绝协助药监部门调查。•未按规定提交调查评估报告和召回计划、召回进展和总结报告。予以警告，责令改正并处3万元以下罚款356、药品经营、使用单位•发现安全隐患没有立即停止销售或使用。•没有及时通知生产企业或供货商。•没有向药监部门报告。责令停止销售和使用。并处1000元以上5万元以下罚款。造成严重后果，吊销许可证。367、药品经营、使用企业下列违法•拒绝配合药品生产企业•拒绝配合药监部门调查予以警告责令改正可以并处2万元以下罚款新法实施后的召回•２００７年１２月２１日美国默沙东在全球召回可能受细菌感染的流感疫苗－普泽欣（b型流感嗜血杆菌结合疫苗）。中国内地进口的普泽欣疫苗共计104930支，自2007年10月起销往北京、天津等8个省市。而来自国家药监局的消息称，国家药品不良反应监测中心尚未收到涉及该批产品的不良反应病例报告。被默克公司主动召回的问题产品，为何在国内无不良反应报告？在为药品召回制度的实施欣喜之余，默克公司召回问题疫苗事件，却给我们带来深深的思考和忧虑。默克公司在对该疫苗生产工艺常规测试时发现灭菌工艺存在问题，可能导致若干批次产品存在潜在质量问题，故对这些批次的产品全部召回，并发布声明：目前全球尚未收到能确认该批产品存在质量问题直接证据的报告。我国无该产品的不良反应报告，固然与该疫苗的使用量不大有关，但也提醒我们：我国药品不良反应监测还不敏感，报告问题药品的制度还不完善。新法实施后的召回•2008年10月19日山西太行药业茵栀黄注射液陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的