孟德尔随机化在流行病学中的应用

山东大学公共卫生学院SchoolofpublichealthShanDongUniversity孟德尔随机化以及在流行病学中的应用博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity一、流行病学病因研究中的理论问题病因问题是一切医疗实践活动(诊断、治疗及预防)的重要理论基础,因此它在医学研究领域中始终占有重要地位。流行病学从群体的角度出发对病因问题提出了许多独到的见解,并对许多疾病的病因在新的层次上进行了阐释。流行病学在研究饮食、生活方式或环境因素与疾病之间的潜在联系时很少能够得到确定性的结果。博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity病因研究中的理论问题1.群体病因与个体病因之间的关系问题2.病因、危险因素与决定因素之间的关系问题3.病因的作用模式与疾病预防的关系博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity相关学科的发展小组成员：申振伟蒋正朱茜杨洋李润滋现代信息技术生物统计学分子生物学技术博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity二、发展史在孟德尔以前，孩子为什么像父母这样的遗传现象没有明确的科学解释，当时比较流行的融合说或者混合说孟德尔自立粒子说并且预言，决定父母方性质的是某种单位化的粒子状物质。由于当时的技术水平的局限孟德尔没能完全解释这里的粒子是什么，我们知道这里的粒子就是遗传因子。可以说孟德尔为以后的遗传因子理论奠定了框架基础，这一发现具有历史性的意义。可惜在孟德尔生前，这一发现没有得到充分的瞩目。但是也没有完全被埋没。1900年荷荷兰的雨果·德·弗里斯（HugodeVries），德德国的卡尔·柯灵斯（CarlCorrens）和奥地利的契马克（ErichvonTschermak）、各自独立研究再次发现了这一定律。经过对过去文献的调查，最终发现了孟德尔的论文。并且以此将这一定律命名为“孟德尔定律”。博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity图解博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity孟德尔随机化在流行病学中的发展应用常规观察性流行病学研究设计进行病因推断时，研究结果常会受到混杂作用（confounding）的干扰，暴露和结局的时间顺序也常被混淆（又称反方向因果关联，reversecausation），使得病因节食不可信。1986年，Katan首先在其一项遗传学研究中描述了这样的思想：不同基因型决定不同的中间表型，若该表型代表个体的暴露特征，用基因型和疾病的关联效应能够模拟暴露因素对疾病的作用，由于等位基因在配子形成时遵循随机分配原则，基因型-疾病的效应估计值不会被传统流行病学研究中的混杂因子和反向因果关联所歪曲。自此，提出了孟德尔随机化的概念。孟德尔随机化是以孟德尔独立分配定律为基础进行流行病学研究设计和数据分析，论证病因假说的一种方法。博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity三、理论与方法简单因果图模型—工具变量的简单理解（Instrumentvariable）混杂因素往往不可得且随机常不能实现博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity工具变量的必备条件1、工具变量与暴露必须具有很强的相关性；2、工具变量与混杂因素必须独立（无统计学方法推断）；3、给定暴露和混杂的情况下工具变量与结局必须独立（即工具变量对疾病无直接效应有间接效应）。博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity孟德尔随机化—工具变量的一种特例（基因）1、基本原理2、设计框架和资料分析3、孟德尔随机化应用的前提条件4、孟德尔随机化的应用范围5、孟德尔随机化的优点和缺点博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity基本原理（1）研究证实，疾病发生均可追溯到基因水平，即基因型决定决定中间表型差异（②），中间表型可直接作为疾病的暴露因素或间接代表暴露因素。因此研究基因型和疾病的关联（①）可以模拟环境暴露因素和疾病的关联（3）。（2）研究暴露与疾病的关联会受到混杂因素的影响，而基因型（孟德尔分配定律和自由组合定律）是随机分配的，且出生后是稳定的即与疾病的关联不会受到各种混杂因素的影响。博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity设计框架和资料分析按照基因型的不同选择研究对象并分组，比较组间疾病结局和中间表型的差异β=cov(I,D)/cov(I,E))①=2*3博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity前提条件、应用范围1、选择同质对象，符合孟德尔遗传定律；2、了解基因—疾病、基因—中间表型的关系；3、基因型在人群中有一定的变异率，使样本量不太少；4、尽量排除连锁不平衡基因多效性等的影响。1、研究行为因素对健康的影响；2、研究机体代谢产物和疾病的关系；3、理解子宫内环境的暴露因素与子代健康的关系。博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity优点与不足1、控制混杂因素2、可研究长期效应3、设计可与RCT相媲美1、不符合孟德尔遗传定律2、多基因遗传病3、基因型不外显4、表型的环境修饰5、遗传基因的异质性加强对基因功能和代谢通路的认识克服传统病因学因果推断的缺点博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity四、例子Associationofplasmauricacidwithischaemicheartdiseaseandbloodpressure:mendelianrandomizationanalysisoftwolargecohorts尿酸，高尿酸血症缺血性性脏病年龄，性别，吸烟，教育…………..SLC2A9?博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversitySLC2A9与暴露关系SLC2A9与尿酸有很强的线性相关博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversitySLC2A9与混杂的关系博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversitySLC2A9与暴露及结局的关系博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity队列CGPC和CCHS尿酸/高尿酸血症与缺血性心脏病关系（观察性研究）调整混杂：age,sex,smoking,education,andincome博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity结论：尿酸与缺血性心脏病没有因果关系博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity五、软件实现rpackageinstrumentalvariablesgoogleAER博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity例子（数据）Adataframecontaining48observationson7variablesfor2periods.stateFactorindicatingstate.yearFactorindicatingyear.cpiConsumerpriceindex.populationStatepopulation.packsNumberofpackspercapita.incomeStatepersonalincome(total,nominal).taxAveragestate,federalandaveragelocalexcisetaxesforfiscalyear.priceAveragepriceduringfiscalyear,includingsalestax.taxsAverageexcisetaxesforfiscalyear,includingsalestax.博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity数据CigarettesSW$rprice-with(CigarettesSW,price/cpi)CigarettesSW$rincome-with(CigarettesSW,income/population/cpi)CigarettesSW$tdiff-with(CigarettesSW,(taxs-tax)/cpi)c1985-subset(CigarettesSW,year==1985)c1995-subset(CigarettesSW,year==1995)博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity程序##datadata(CigarettesSW)CigarettesSW$rprice-with(CigarettesSW,price/cpi)CigarettesSW$rincome-with(CigarettesSW,income/population/cpi)CigarettesSW$tdiff-with(CigarettesSW,(taxs-tax)/cpi)##modelfm-ivreg(log(packs)~log(rprice)+log(rincome)|log(rincome)+tdiff+I(tax/cpi),data=CigarettesSW,subset=year==1995)summary(fm)博学精诚厚德济民山东大学公共卫生学院Schoolofpublichealth,ShanDongUniversity模型所要研究的变量叫内生变量,能够对内生变量产生影响，但其本身是在模型之外，由其他变量决定的变量（通常视为既定）叫做外生变量。例如在价格决定的模型中，价格、需求量、供给量都是内生变量，而决定需求的变量如收入、偏好，有或是决定供给的成本等等都是外生变量DetailsRegressorsandinstrumentsforivregaremosteasilyspecifiedinaformulawithtwopartsontheright-handside,e.g.,y~x1+x2|z1+z2+z3,wherex1andx2aretheregressorsandz1,z2,andz3aretheinstruments.Notethatexogenousregressorshavetobeincludedasinstrumentsforthemselves.Fore