肿瘤的生化诊断

全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断1教学目标与要求掌握：肿瘤标志物的定义和分类以及AFP、CEA、CA125、CA19-9、CA15-3、HCG、PSA、NSE等常见肿瘤标志物的临床意义。熟悉：肿瘤标志物检测的影响因素，尤其是质量控制。了解：基因类肿瘤标志物的研究进展，肿瘤标志物的临床应用价值及范围。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断2肿瘤严重威胁人们的健康，乃当今世界人类的头号杀手，全世界每年有700多万人死于恶性肿瘤。我国肿瘤诊治的国策是早期发现，早期诊断，早期治疗。实验诊断是肿瘤检查中必不可少的手段之一，血清、体液、分泌物或排泄物中肿瘤细胞产生的糖蛋白、激素、酶类及代谢产物等肿瘤标志物（tumormarkers，TM）检测是目前肿瘤的诊断、疗效观察、复发判断等的重要手段现状全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断3目录肿瘤与肿瘤标志物的概念1肿瘤标志物的临床应用2常见肿瘤标志物及其临床意义3肿瘤标志物检测的影响因素4小结与展望5返回总目录全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断4肿瘤发生的物质基础主要是DNA遗传密码的改变。细胞恶性增殖是基本特征，其发生、发展与机体的免疫功能密切相关。调节机体的免疫功能在肿瘤的防治中有极其重要的作用。第一节肿瘤与肿瘤标志物的概念一、肿瘤的发生机制全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断5肿瘤的分类良性与相应正常细胞相似，呈缓慢、膨胀性生长，与正常组织分界明显，大多数可被完全切除而不复发，对人体危害较小。恶性与相应正常细胞有较大的差异，生长速度快，不受机体控制而恶性增生、浸润和转移，并有明显的异形性，对人体危害大。依据肿瘤细胞的生长速度、对机体的侵袭能力和播散等生物学行为，分为两类：全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断6基因水平肿瘤发生的整个过程分为启动（initiation）、促进（promotion）和演进（progression）三个阶段。每一阶段具有自己的特点，各阶段又互相连续及过渡，难以截然划分。各种致瘤因素生长调控失常克隆性异常增生肿瘤肿瘤发生的机制全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断7肿瘤发生的三个阶段启动启动过程是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程，该过程比较短暂，其作用似无明确的阈剂量，一般是不可逆的促进剂本身不能诱发肿瘤，促进阶段的初期具有可逆性，而后期是不可逆的。促进过程是潜伏性瘤细胞经促进剂作用后转变成瘤细胞的过程。肿瘤形成过程中，细胞表现出不可逆的基因组合，逐渐表现出肿瘤的特征。演进可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体结构变异丢失、易位或嵌入。促进演进全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断8致癌物化学类多环芳香烃、芳香胺、烷化剂、亚硝胺、氯乙烯物理类放射性辐射、紫外线生物类病毒、真菌全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断9二、肿瘤标志物及分类肿瘤标志物是1978年在人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，在次年第七届肿瘤发生生物学和医学会议上获公认而广泛应用。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断10肿瘤标志物的定义：肿瘤标志物（tumormarker，TM）是指在恶性肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或是由机体对肿瘤反应而异常产生和／或升高的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等。TM存在于病人的血液、体液、细胞或组织中，可用生物化学、免疫学及分子生物学等方法测定，且对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、观察疗效、监测复发以及预后评价具有一定的价值。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断11理想的肿瘤标志物的特征：①是恶性肿瘤特有的物质，或与良性疾病比较在质和量上有显著差异的物质，可协助判断有无恶性肿瘤；②在血液、体液或肿瘤组织中有一定含量，能通过生物化学、免疫学或分子生物学方法检测出；③其浓度在一定程度上能反映肿瘤细胞负荷量，和癌症的发展、转归有较好相关性，有助于评价疗效，预测肿瘤的复发与转移；④取样容易，检测方法简便、特异性和灵敏度较高，费用合理。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断12肿瘤标志物的分类：肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，对肿瘤标志物的分类，目前有多种分类方法，尚无统一公认的标准。目前采用较多的是根据肿瘤标志物的生物化学和免疫学特性进行分类，包括胚胎抗原类、糖类、激素类、酶类、蛋白类、基因类及其他标志物（见下表）。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断13分类主要标志物相关肿瘤胚胎抗原类甲胎蛋白(AFP)肝细胞癌、胚细胞癌（非精原细胞瘤）癌胚抗原(CEA)结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌等糖类糖类抗原19-9(CA19-9)胰腺癌、胃肠癌、肝癌糖类抗原15-3(CA15-3)乳腺癌、卵巢癌糖类抗原125(CA125)卵巢癌、子宫肉膜癌糖类抗原72-4(CA72-4)胃癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌糖类抗原242(CA242)胰腺癌、结肠癌鳞状细胞癌抗原(SCCA)头颈癌、食道癌、肺癌等鳞状细胞癌激素类人绒毛膜促性腺激素胚胎绒毛膜癌、睾丸恶性肿瘤儿茶酚胺类物质嗜铬细胞瘤降钙素甲状腺髓质恶性肿瘤生长激素垂体腺瘤、肾癌、肺癌催乳素垂体腺瘤、肾癌、肺癌常见的肿瘤相关标志物全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断14分类主要标志物相关肿瘤酶类前列腺特异性抗原(PSA)前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌前列腺癌神经元特异烯醇化酶(NSE)小细胞肺癌、成神经细胞癌α-L-岩藻糖苷酶(AFU)肝癌碱性磷酸酶(ALP)骨恶性肿瘤、肝癌、前列腺癌γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)肝癌、胆管癌蛋白质类细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)肺癌组织多肽抗原(TPA)胰腺癌、乳腺癌等铁蛋白霍奇金病、白血病、肝癌β2-微球蛋白多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病本周氏蛋白多发性骨髓瘤、游离轻链病常见的肿瘤相关标志物全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断15分类主要标志物相关肿瘤基因类1.癌基因H-ras膀胱癌、肉瘤、肺癌K-ras肺癌、结肠癌、乳腺癌N-ras神经母细胞瘤、畸胎瘤c-myc乳腺癌、胃腺癌、急性粒细胞白血病2.抑癌基因p53小细胞肺癌、骨肉瘤、结肠直肠癌Rb视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌DCC结肠直肠癌其他唾液酸肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道肿瘤多胺尿道癌、肺癌、胃肠道癌常见的肿瘤相关标志物全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断16据来源分类肿瘤组织产生：胚胎抗原、同工酶、激素、组织特异性抗原、粘蛋白、糖蛋白、糖脂、癌基因及其产物等。肿瘤与宿主相互作用后产生：血清铁蛋白、免疫复合物、急性时相蛋白、同工酶、白细胞介素受体、肿瘤坏死因子等。肿瘤标志物的分类全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断17据分布分类血浆/血清肿瘤标记物：包括胚胎抗原、糖决定簇、上皮粘蛋白、糖蛋白、激肽、酶、蛋白。肿瘤标志物的分类组织肿瘤标记物：激素受体、端粒酶、生长因子及其受体、CD抗原，蛋白酶，基因产物，粘附因子，癌基因及抗癌基因。返回章目录全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断18第二节肿瘤标志物的临床应用肿瘤是单克隆的产物，由单一肿瘤细胞分化而来。大部分的肿瘤标志物既无器官特异性，又无肿瘤特异性。一般不主张对大范围的无症状人群的肿瘤筛查。只有一些TM对某些肿瘤有较高的诊断敏感性，可用于高危人群该肿瘤筛选。一、肿瘤的筛查全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断19二、肿瘤的预后判断肿瘤标志物的血清浓度与肿瘤的发展具有良好的相关性，作为病情观察和疗效跟踪是其最重要的临床应用。专用于观察预后的指标有：雌激素受体、孕激素受体、表皮生长因子受体(EGFR)、肿瘤耐药基因糖蛋白等。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断20三、肿瘤的疗效监测大部分肿瘤标志物的浓度动态变化测定值与肿瘤治疗效果相关。肿瘤标志物浓度下降程度反映了治疗成功程度。肿瘤标志物在肿瘤的复发和转移的早期检出上具有特别重要的意义。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断21手术化疗参考上限肿瘤标志物含量术后时间(月)肿瘤标志物检测与疗效监测全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断22四、常用肿瘤标志物的联合应用大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要。为提高TM的辅助诊断价值和确定何种TM可作为治疗后的随访监测指标，合理选择几项灵敏度、特异性能互补的TM构成最佳组合，进行联合检测。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断23常见肿瘤的标志物联合检测肿瘤类型肿瘤标志物(按检测的顺序排)肺癌NSE+CYFRA21-1+CEA+SCCA肝癌AFP+CEA+AFU乳腺癌CA15-3+CEA胃癌CA72-4+CEA+CA242+CA19-9结肠癌CEA+CA19-9+CA242+CA72-4胰腺癌CEA+CA19-9+CA242+CA50卵巢癌CA125+CEA+CA72-4子宫颈癌CEA+SCCA前列腺癌FPSA/TPSA+PAP鼻咽癌CEA+SCCA+EBV游离前列腺特异抗原与总前列腺特异抗原的比值EB病毒鳞状细胞癌抗原细胞角蛋白片段返回章目录全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断24第三节常见肿瘤标志物及其临床意义糖类抗原肿瘤标志物激素肿瘤标志物酶类肿瘤标志物蛋白类肿瘤标志物基因类肿瘤标志物四六五三二胚胎性抗原肿瘤标志物一全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断25甲胎蛋白（AFP）参考范围成人25µg/LCLIA1.AFP在胎儿发育早期分别由卵黄囊和胎肝合成，在胎儿诞生后18个月，清蛋白合成增加，AFP浓度下降。2.正常成人肝细胞几乎不产生AFP。当肝细胞或生殖腺胚胎组织等癌变时，有关基因重新被激活，又大量表达AFP。生化特性化学发光免疫分析法全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断26临床意义AFP最大的作用是原发性肝癌临床辅助诊断及高危人群的筛查。良性肝脏疾病血清中AFP也升高，但95％小于200µg/L。转移性肝癌中，AFP值一般低于350µg/L~400µg/L。AFP也用于肝癌的治疗效果及预后评估。手术后AFP200ng/L，提示肝癌组织未完全切除或有转移。若下降后又增高则可能复发。AFP和hCG联合检测可用于睾丸肿瘤的分型和分期。全国高等医药院校医学检验专业规划教材临床生物化学检验（第二版）第二十四章肿瘤的生物化学诊断27癌胚抗原（CEA）参考范围成人5µg/LCLIA1.一种由641个氨基酸组成的糖蛋白，糖链含岩藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。2.胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌CEA，出生后消失。3.正常成人