晚期肾癌-田晓军

肾癌的靶向药物治疗北京大学第三医院泌尿外科田晓军1.晚期肾癌的治疗现状2.靶向治疗的药理基础3.靶向治疗的用药方案4.靶向治疗药物的副反应肾癌：最致命的恶性肿瘤之一中国每年新增肿瘤患者约260万，因晚期肿瘤死亡约180万1肾癌是泌尿系统最致命的恶性肿瘤之一2约占成人全身恶性肿瘤的2-3%3位列泌尿系统肿瘤第2位2美国，2010年4新增：58,240例死亡：13,040例中国，2002年3肾及泌尿系其他恶性肿瘤发病人数：49,007例中国肾癌发病率呈逐年上升趋势4.265.406.63012345671998-19921993-19971998-2002发病率(10万分之)肾癌发病率与年龄呈正比，且趋向年轻化发病年龄1多超过40岁中位发病年龄：65岁近年来肾癌的发病年龄有提前趋向1发病率随年龄增长而增加1男女发病比例约：2：11城市地区高于农村地区2肾癌的主要组织学类型透明细胞癌(80-90%)肾癌的主要组织学类型乳头状癌(10-15%)嫌色细胞癌(4-5%)晚期肾癌的症状“肾癌三联征”：病变发展到较晚期的症状血尿疼痛腹部包块肾脏肿瘤往往缺乏早期临床表现多数患者仅表现出后1/2项症状，3项都有者约占10%肾癌的转移率及生存率9.9%20-40%20-30%01020304050患者(%)确诊时已出现远处转移根治术后出现复发/转移晚期肾癌5年生存率循环肿瘤细胞与肿瘤进展密切相关肿瘤侵犯到血管可能导致转移1循环肿瘤细胞与肾癌的同时性转移相关2即使手术切除肿瘤，仍无法迅速清除循环肿瘤细胞3存在循环肿瘤细胞的肾癌患者预后更差接受肾癌切除术后，如存在循环肿瘤细胞的患者2年生存率60%，显著低于不存在循环肿瘤细胞的患者晚期肾癌的六大临床特征临床特征5年癌症特异性生存是否判断为“晚期”远处转移116%√同侧肾上腺受侵221%√穿透肾周筋膜320.2%√侵犯腔静脉(3b,3c)122.2-37.3%√区域淋巴结转移431.6%√原发肿瘤病灶7cm且伴坏死559.8%可能晚期肾癌的治疗选择晚期肾癌可手术不可手术术前药物治疗术后药物治疗药物治疗手术治疗肾原发病灶1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量转移病灶对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术术前药物治疗的目的缩小肿瘤体积，使无手术根治指征的患者降级至能够施行手术切除术后药物治疗的目的有利于患者术后免疫功能恢复增强机体抗肿瘤能力消灭残留癌细胞减少复发提高近期生存率延长生存期mRCC的现状及治疗目标初诊患者中25%-30%为转移性肾癌患者接受肾癌根治术的患者中约30%后发生转移2转移性肾癌患者5年生存率10%2转移性肾癌的治疗目标控制肿瘤生长延长患者生存控制药物毒性mRCC药物治疗发展史上的重大事件年份大事件2005.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗莫司2009FDA批准贝伐单抗+IFN-α/依维莫司/帕唑帊尼靶向治疗时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与IFN-α首度证实有效11990s基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准细胞因子时代靶向治疗的时代由此到来……常用的临床研究终点概念－总生存期总生存期(OS)：从随机化到因各种原因死亡的时间，且是按拟定治疗的人群计算，属于不基于肿瘤测量的终点优势最可靠的癌症终点当研究能充分评价生存期时，通常是首选终点精确可测，依据充分，不会出现偏倚劣势随访时间较长后续治疗可能混淆生存期的分析常用的临床研究终点概念－无进展生存期无进展生存期(PFS)：从随机分组直至肿瘤客观进展或死亡的时间，属基于肿瘤测量的终点之一优势反映肿瘤生长，又可在正式生存期获益之前进行评价(时间较短)不会受到后续治疗的混淆对于指定的样本量，其受到的影响大于OS受到的影响(更加准确)劣势通常没有足够的数据对生存期和PFS的相关性进行评价由于数据缺失等原因，容易造成偏倚常用的临床研究终点概念－客观缓解率客观缓解率(ORR)：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，完全缓解(CR)加上部分缓解(PR)之和直接衡量药物抗肿瘤活性的指标可以其显著性、缓解持续时间与完全缓解率进行评估疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效常用的临床研究终点概念－实体肿瘤疗效评估标准RECIST标准可测量的病变：肿瘤最大径用常规方法测量大于或等于20mm，螺旋CT测量大于或等于10mm靶病变：对于存在多个可测量病变的，记录基线大小，作为评估基础。单个器官的可测量病变最多记录5个，多个器官的可测量病变最多记录10个。这些病变称为疗效评估的靶病变完全缓解(CR)：指所有靶病变完全消失部分缓解(PR)：靶病变最大径之和缩小大于或等于30%进展(PD)：靶病变最大径之和增大大于或等于20%或出现新病灶稳定(SD)：变化处于部分缓解和进展之间常用的临床研究终点概念－实体肿瘤疗效评估标准WHO标准可测量的病变CR：肿块完全消失，持续时间大于或等于1个月PR：肿块缩小大于或等于50%，持续时间大于或等于1个月测量可采用双径测量或单径测量双径测量：指肿块的两最大直径的乘积单个病变：肿瘤体积缩小大于或等于50%。多个病变：多个肿块的体积之和缩小大于或等于50%单径测量：线状肿块长度缩小大于或等于50%NC(无变化)：肿块缩小小于50%，或增加未超过25%PD：一个或多个病变增大大于或等于25%，或出现新的病变常用的临床研究终点概念－实体肿瘤疗效评估标准WHO标准不可测量的病变CR：所有症状及体征完全消失，时间持续大于或等于1个月PR：肿瘤的大小估计减少大于或等于50%，持续时间大于或等于1个月NC：病情无明显变化，持续时间大于或等于1个月，肿瘤大小增大估计小于25%，缩小小于50%PD：出现新的病灶或原有病变增大估计大于或等于25%骨转移CR：经X线及扫描等检查，骨转移性病变完全消失。持续时间大于或等于1个月PR：溶骨性病灶部分缩小。钙化或成骨性病变密度减低，持续时间大于或等于1个月NC：骨转移病变无明显变化，持续时间大于或等于2个月PD：出现新的病灶或原有病灶增大恶性胸水伴有恶性胸水者，评价疗效时，胸水作为不可测量病变。恶性胸水者接受专门药物治疗后，在评价疗效时，须注意排除抽吸或引流胸水的影响不同疗效终点优缺点一览终点优点缺点总生存期广为接受的临床获益直接衡量方法易于测量可精确测量可能需要大型研究易受交叉治疗和后续治疗的影响包括非癌症死亡客观缓解率可在单臂研究中评价与生存研究相比，可较早并且在研究规模较小的研究中评价有效性归因于药物，而非疾病的自然进程不是临床获益的直接测量不是对药物活性的综合测量受益仅局限于患者亚组无进展生存期，(包括全部死亡病例)，或至肿瘤进展时间(进展之前发生死亡病例被“撤出”(censored)与生存研究相比所需病例少并且所需的随访时间短包括对稳定疾病的测定不受交叉治疗和后续治疗的影响通常基于客观、定量评估不是所有情况下在统计学上都是有效的生存替代指标非精确测量，受试者的评价存在偏倚，特别是在开放性研究中在不同研究中存在不同定义需频繁进行影像学和其他评估包括各治疗组之间评估的时间平衡靶向治疗药物作用机理晚期肾癌的VEGF与PDGF-β存在高表达药物对肾癌的主要靶点靶向药物WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.靶向治疗药物作用机理双通道微血管形成RAS内皮细胞或周围细胞增殖转移血管生成:PDGF-βVEGFVEGFR-2分化线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌环细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAFPDGFR-β抗肿瘤增殖抗血管生成一线治疗：索坦对照干扰素的全球III期临床研究2007年新英格兰医学PFS/ORR2008年临床肿瘤学QOL2009年临床肿瘤学OS2009年肿瘤学年鉴QOL(欧)索坦对照干扰素一线治疗III期研究索坦(n=375)50mg/dp.o.给药方案4/2IFN-(n=375)3MUs.c.t.i.w.第一周6MUs.c.t.i.w.第二周9MUs.c.t.i.w.自第三周起入组标准(N=750)•转移性肾癌•透明细胞型•既往未接受全身治疗•RECIST评估可测量病灶•ECOGPS0-1•脏器功能良好R全球多中心、随机、III期研究分层因素：•LDH(1.5ULNvs.1.5ULN)•ECOGPS(0vs.1)•既往肾脏切除(是vs.否)主要终点：PFS次要终点：1ORR，2OS，3患者报告的结果，4安全性索坦对照干扰素一线治疗III期研究：基线特征均衡%索坦N=375干扰素N=375男/女71/2972/28中位年龄，岁6259ECOGPS：0/162/3861/39既往肾切除9189既往放疗1414转移：1/2/≥3处15/28/5719/30/51转移位置：肺/骨/肝/淋巴结78/30/26/5879/30/24/53MSKCC风险因子：0/1-2/338/56/634/59/7索坦一线治疗较干扰素显著延长PFS索坦进展风险显著58%，PFS显著120%HR=0.4295%CI=0.32-0.54P0.001索坦(n=375)中位：11个月IFN-α(n=375)中位：5个月时间(月)1.00.80.60.40.20.0051015202530无进展生存概率6个月115不论何种类型的患者，都能从索坦一线治疗获益基线因素患者数0.00.51.01.5利于索坦利于干扰素HR(95%CI)未调整危险因素的效应750既往肾切除是673否77年龄65岁475≥65岁275性别男性536女性214ECOGPS04651294索坦较干扰素显著延长低危患者的PFS低危患者，PFS77%索坦(n=143)中位：14.9个月IFN-α(n=121)中位：8.4个月036912151821242730331.00.80.60.40.20.0时间(月)无进展生存概率6.5个月14.98.4索坦较干扰素显著延长中危患者的PFS中危患者，PFS182%036912151821242730331.00.80.60.40.20.0时间(月)无进展生存概率索坦(n=209)中位：10.7个月IFN-α(n=212)中位：3.8个月6.9个月10.73.8索坦较干扰素显著延长高危患者的PFS高危患者，PFS225%1.00.80.60.40.20.0时间(月)无进展生存概率索坦(n=23)中位：3.9个月IFN-α(n=25)中位：1.2个月0369121518212.7个月3.91.2索坦较干扰素显著延长总生存期[ITT]索坦死亡风险显著18%，OS显著21%HR=0.81895%CI=0.669-0.999P=0.049(经调整的分层Log-rank)1.00.80.60.40.20061218243036时间(月)生存概率索坦(n=375)中位：26.4个月IFN-α(n=375)中位：21.8个月4.6个月26.421.8索坦较干扰素显著延长总生存期索坦死亡风险显著20%，OS显著32%时间(月)1.00.80.60.40.20061218243036生存概率索坦(n=375)中位：26.4个月IFN-α(n=375)中位：20.0个月HR=0.80895%CI=0.661-0.987P=0.0362(Log-rank)6.4个月26.420.0索坦较干扰素显著延长总生存期索坦死亡风险显著35%，OS显著99%生存概率时间(月)06121824303600.20.40.60.81.0HR=0.64795%CI=0.483-0.870P=0.0033索坦