陈子江不孕(育)症诊断标准及其解读

陈子江，教授/博导。山东大学附属省立医院副院长、妇产科主任，国家辅助生殖与优生工程技术研究中心主任，生殖内分泌教育部重点实验室主任。兼任全国妇科内分泌学组组长，中华医学会生殖医学分会副主委、国际奥委会（IOC）医学专家组成员、世界卫生组织（WHO）合作咨询专家。不孕（育）症诊断标准及解读陈子江中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组山东大学附属省立医院；山东大学附属生殖医院；国家辅助生殖与优生工程技术研究中心2013-07-27青岛内容提要不孕（育）症诊断标准制定术语和定义女性不孕症男性不育症不明原因不孕症不孕（育）症诊断标准解读诊断步骤评估内容提要不孕（育）症诊断标准制定术语和定义女性不孕症男性不育症不明原因不孕症不孕（育）症诊断标准解读诊断步骤评估不孕（育）症发病率逐年上升，近年研究报道我国不孕不育发生率约为10%目前不孕不育市场的混乱、过度治疗和不当治疗现象严重，严重消耗国家和社会资源，损伤人民群众的利益。标准制定是行业规范的重大需求标准立项背景6国际各协会及卫生组织已先后提出多个关于不孕（育）症诊断指南，但内容中存在争议点，且均基于西方人群标准立项背景标准制定过程2011.52012.42012.2-2012.32011.5-2012.18标准起草单位•山东大学附属生殖医院•国家人口计生委科学技术研究所•中山大学附属第一医院•中国医学科学院北京协和医院•郑州大学第一附属医院•浙江大学医学院附属妇产科医院•上海复旦大学附属妇产科医院•上海交通大学医学院附属仁济医院•兰州大学第一医院•中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组起草单位（19家）•江苏省人民医院•北京大学第三医院•中信湘雅生殖与遗传专科医院•重庆市妇幼保健院•中山大学第六附属医院•中山大学孙逸仙纪念医院•解放军总医院•广西壮族自治区妇幼保健院•温州医学院附属第一医院9标准制定流程提交送审稿启动会主要会审人修改起草全国范围函审会审会议2011.62012.22012.32011.7-12陈子江、刘嘉茵、陈振文、陈贵安、周灿权、乔杰、卢光琇、郁琦、黄国宁、孙莹璞、梁晓燕、黄荷凤、杨冬梓、林金芳、姚元庆、赵晓明、张波、张学红、黄学锋、范立青、李铮、林戈、卢少明（23位）10来自全国31个省、直辖市、自治区的110位生殖医学及妇产科专家及医师参加了函审。61位专家完全同意征求意见稿，同意送审。49位函审专家对本标准提供了176条宝贵意见。起草小组专家对意见进行逐条讨论修改并给予详细回答全国范围内函审11标准执行原则标准是疾病诊断的最低门槛•标准中规定的诊断条件在临床诊断过程中应全部考虑•但临床诊断的确定并不只限于标准所规定的诊断条件，可以根据患者情况酌情增加相应的辅助检查内容提要不孕（育）症诊断标准制定术语和定义女性不孕症男性不育症不明原因不孕症不孕（育）症诊断标准解读诊断步骤评估不孕（育）症诊断标准解读不孕（育）症诊断术语和定义诊断步骤评估女性不孕男性不育不明原因不孕范围：本标准规定了不孕（育）症的诊断依据和诊断原则。适用于全国各级各类医疗机构妇产科及男科执业医师对不孕（育）症的诊断。内容论据分级A级基于RCT的META分析B级基于非随机性对照研究；或从A级证据外推的建议基于非实验性的描述性研究，例如对照研究，相关调查或病例对照研究；或从A级、B级外推的建议C级D级专家委员会报告或建议和/或知名专家的临床经验；或从A级、B级、C级外推的建议GPP指南编写组的观点15不孕（育）症诊断标准解读术语和定义术语和定义不孕（育）Infertility•规律性生活至少12个月（未避孕）•未能得到临床妊娠•分为原发和继发不孕（育）•本标准不包括流产内容临床妊娠Clinicalpregnancy•妊娠的临床征象•超声检查证实存在妊娠囊•包括异位妊娠•多个妊娠囊相当于一次临床妊娠※定义内容参考《ICMART和WHO关于ART的术语定义》17术语和定义——解读不孕时间的确定——1年or2年？•WHO、教科书：1年；NICE指南：2年（D级证据）•在普通人群中，规律性生活且未避孕，1年累积妊娠率为84%，2年累计妊娠率为92%（D级证据）•女性生育力随年龄下降，规律性生活1年且未避孕的患者应进行进一步临床检查，包括精液分析和/或排卵监测（GPP）•有影响生育的病史或女性年龄达到或超过35岁，应尽早检查（如闭经，月经过少，盆腔炎性病变或隐睾）（GPP）18术语和定义——解读规律性生活每两到三天一次性生活对成功受孕最有利。不推荐限定在排卵同时进行性生活，因为这会导致压力（C级证据）临床妊娠在定义不孕时需注意以临床妊娠为准，本标准已对后者做出明确定义流产广义不育包括不能获临床妊娠（不孕）和不能维持妊娠（流产）两方面，本标准不包括流产内容19不孕（育）症诊断标准解读诊断步骤评估特异病史、临床表现针对性辅助检查明确具体病因精液常规（男）盆腔超声基础内分泌输卵管通畅度病因分类：•女性不孕症排卵障碍盆腔因素•男性不育症•不明原因不孕症病史采集体格检查识别有提示意义的病史、症状和体征诊断步骤评估三级评估（病因诊断）二级评估（病因分类）一级评估（高危患者识别）21不孕（育）症女性不孕症男性不育症不明原因不孕症排卵障碍盆腔因素先天性畸形子宫颈因素子宫体病变输卵管及周围病变子宫内膜异位症先天性异常全身性因素生殖系统病变其它因素隐性输卵管因素潜在的卵子质量异常受精障碍反复胚胎植入失败免疫性因素未知的遗传缺陷下丘脑性闭经或月经失调垂体性闭经或月经失调卵巢性闭经或月经失调其他内分泌疾病不孕（育）诊断分类概览22诊断步骤评估——解读男女同时就诊，男女分诊NICE指南：有不孕问题的夫妇应同时就诊，因为检查和治疗的决策与夫妇双方都相关（C级证据）四项基本检查二级诊断评估中所规定的四项辅助检查应为不孕就诊的首选基本检查建议基层医疗单位应至少完成二级诊断评估，因医疗条件限制三级诊断有困难时可转诊至上级单位。23不孕（育）症诊断标准解读女性不孕症女性不孕症——病史采集现病史病史采集AEBCFD月经史婚育史既往史个人史家族史盆腹腔疾病、手术；结核、STD；甲状腺、自身免疫性疾病等；周期；痛经不孕时间；不孕治疗史25女性不孕症——体格检查体格发育及营养状况：•身高、体重、体脂分布特征、嗅觉、第二性征、甲状腺情况•雄激素过多体征（多毛、痤疮等）•黑棘皮征妇科双合诊/三合诊检查：•外阴、阴道、宫颈、子宫、附件区•子宫直肠凹与双宫骶韧带处有无结节和触痛•下腹有无包块、压痛和反跳痛女性不孕症——辅助检查盆腔超声•推荐使用经阴道超声•检查内容子宫情况（内膜）卵巢基础状态评估卵巢外有无异常回声女性不孕症——辅助检查•卵巢基础状态评估•子宫内膜厚度和分型：子宫内膜随卵泡的发育逐渐增厚，一般成熟卵泡阶段可达9mm小窦卵泡总数（2～9mm）临床意义备注双侧总数≥9个且单侧均少于12个正常需要复查并结合其他指标综合判断单侧≥12个多囊卵巢双侧总数＜5～7个卵巢功能减退分型超声表现出现时期A“三线征”清晰卵泡期B内膜回声增强，三线依稀可见排卵期C子宫内膜呈高回声征象黄体期女性不孕症——辅助检查血清基础内分泌激素测定（包括FSH、LH、PRL、E2、T、TSH）指标异常表现临床意义备注FSH＞12IU/L提示卵巢功能减退•卵泡期E2水平随卵泡的生长逐渐升高，卵泡成熟时可达300pg/ml/卵泡•如果FSH、LH、E2三种激素水平均偏低，提示低促性腺激素性排卵功能障碍•如果FSH和LH升高，伴E2水平下降，提示高促性腺激素性排卵功能障碍或卵巢功能减退＞40IU/L提示卵巢功能衰竭＜5IU/L提示低值LHLH/FSH≥2提示PCOS可能E2＞80pg/ml提示卵巢功能减退可能女性不孕症——辅助检查指标异常表现临床意义备注PRL≥25ng/dL提示高催乳素血症•需排除干扰因素后复查•必要时行垂体CT或MRI扫描排除垂体腺瘤•高催乳素血症伴有月经周期紊乱、闭经、卵泡发育异常、黄体功能不足时，可考虑为不孕的原因T≥本实验室正常值上界提示高雄激素血症≥本实验室正常值上界的2～2.5倍提示卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤可能TSH超出本实验室正常值上界提示甲状腺功能存在异常应于甲状腺专科就诊，酌情检查甲状腺功能和超声女性不孕症——辅助检查输卵管通畅度检查：•X线下子宫输卵管造影（HSG）：推荐首选；与腹腔镜相比，创伤更少，对医疗资源的利用率更高（B级证据）注意宫腔及腔壁形态；输卵管走行、形态、位置；以及盆腔内造影剂弥散情况。•超声下子宫输卵管造影：除HSG外检查输卵管的另一选择，但要求由相关专业人员进行（A级证据）•腹腔镜下通液：有盆腹腔疾病史的患者，可行腹腔镜检查及通液，以便同时评价其他盆腔疾病（如盆腔炎,既往异位妊娠史或子宫内膜异位症）（B级证据）女性不孕症——辅助检查其它检查（针对性辅助检查）：推荐：后半周期P测定、超声监测•适用于月经周期紊乱者的排卵功能评估•月经规则的女性，有排卵的可能性大（B级证据）不推荐：基础体温测定、性交后实验•基础体温测定并不能可靠预测排卵，并不推荐用基础体温来证实排卵（B级证据）•对不孕患者不推荐进行宫颈粘液的性交后实验，因为这对能否妊娠没有预测价值（A级证据）32女性不孕症——辅助检查酌情：腹腔镜/宫腔镜检查、其它影像学检查（CT/MRI）•宫腔镜不作为常规检查，主要用于影像学检查提示宫腔内存在异常者进一步明确诊断，可与治疗同时进行•腹腔镜不作为常规检查，主要适用于有阳性体征，而影象学检查无法确定病因，或有其它行腹腔镜检查或治疗的适应症，或确立不明原因不孕症诊断者女性不孕症分类诊断排卵障碍性不孕症女性不孕症盆腔因素不孕症女性不孕症分类诊断——排卵障碍性不孕症一级：近期心理、进食、体重改变史，近期环境或生活习惯改变史，全身性疾病史（如甲状腺疾病、自身免疫性疾病），药物治疗史等有重要提示意义。二级：月经周期紊乱（周期≥35d或＜26d）或闭经和排卵功能评估可诊断是否存在排卵障碍。三级：对于确诊为排卵功能障碍者,可结合特异性病史、临床表现及辅助检查（如卵巢基础状态评估、血清基础内分泌激素水平测定、颅脑CT/MRI检查、遗传学检查等）明确病因。女性不孕症分类诊断——盆腔因素不孕症一级：生殖道、盆腔及腹腔的感染史或手术史，传染病史（如结核病、性传播疾病），宫内节育器应用史，孕产史及并发症史等有重要提示意义二级：原发疾病的症状（包括盆腹腔痛、低热、痛经及伴随症状等）、体征（主要指妇科双合诊/三合诊检查的异常发现）和辅助检查（盆腔超声和输卵管通畅度检查）可确定是否存在盆腔因素三级：对于存在盆腔因素的患者可通过有针对性的辅助检查（如腹腔镜/宫腔镜、CT/MRI等）明确病因不孕（育）症诊断标准解读男性不育症男性不育症——病史采集病史采集ADBCE现病史婚育史既往史个人史家族史38男性不育症——体格检查体格发育及营养状况：•身高、体重、躯干肢体比例、血压•嗅觉、第二性征生殖系统检查：•阴茎•阴囊、睾丸、附睾、输精管肿块•腹股沟区•前列腺、精囊男性不育症——辅助检查精液分析•精液分析是不孕最初评估的一部分，结果评价参考《世界卫生组织人类精液检验与处理实验室手册》GPP•需行2～3次精液分析，获取基线数据，每次禁欲天数应尽可能一致（B级证据）•确诊复查最好在初次检查3个月后进行，因为精子的生成周期是三个月。然而，如果肉眼可见精子少（无精子症或重度少精子症），应尽早进行复查GPP男性不育症——辅助检查关于精液检查相关界值已在《不孕（育）症诊断》标准中详细说明表C.1WHO精液参数参考值下限（范围）表D.1少精子症分度男性不育症——辅助检查激素检测•生殖激素测定应至少包括FSH和T。如T降低应复查，并进一步检测LH和PRL。•如存在以下情况则需要做相关生殖激素测定：a.精子浓度低于10×106/mL；b.性功能障碍；c.其它提示内分泌疾病的临床表现。男性不育症——辅助检查临床意义FSHLHTPRL生精功能正常正常正常正常正常低促减低减低减低正常生精功能障碍*升高/正常正常正常正常睾丸衰竭/高促升高升高