环境毒理学考试资料剖析

第一章环境毒理学：是利用毒理学的方法研究环境，特别是空气、水体、土壤中已经存在或者即将进入的有害化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门科学。环境毒理学的研究方法：以动物实验为主，包括体外试验和整体内实验，结合人群流行病学调查。体外试验分为器官、细胞、亚细胞、分子四种水平；整体实验分为急性、亚急性、慢性三种毒性实验。P4第二章污染物的迁移方式:(三种类型)（1）机械性迁移：①气的机械性迁移作用包括污染物在大气中的自由扩散作用和被气流搬运的作用；（扩散作用、沉降作用）受到气象条件、地形地貌、排放浓度和排放高度等因素的影响；一般规律是，污染物在大气中的浓度与污染源的排放量成正比，与平均风速和垂直混合高度成反比。②水的机械性迁移作用：包括污染物在水中的自由扩散作用和被水流搬运的作用。受到水文条件、气候条件、水中悬浮物、排放浓度和距排放口距离等因素的影响和制约。一般规律是污染物在水体中的浓度与污染源的排放量成正比，与平均流速和距污染源的距离成反比。③重力的机械迁移作用环境中吸附了污染物的气溶胶、颗粒物、悬浮物等主要以重力沉降的方式在环境中自然迁移。（2）物理－化学性迁移污染物在环境中通过以下作用力实现迁移过程：风化淋溶作用、溶解挥发作用、酸碱作用络合作用、吸附作用、氧化—还原作用（3）生物性迁移生物浓缩：生物体从环境中蓄积某种污染物，出现生物体中浓度超过环境中浓度的现象，称为生物浓缩，又称为生物富集（生物浓缩系数（BCF）=生物体内污染物的浓度/环境中该污染物的浓度）生物积累：生物个体随着其生长发育的各个阶段从环境中蓄积某种污染物，使其浓缩系数不断增大的现象。（生物积累系数（BAF）=某一生物个体生长发育较后阶段体内蓄积染物的浓度/同一生物个体生长发育较前阶段体内蓄积该污染物的浓度）生物放大：在生态系统的同一食物链上，某种污染物在生物体内的浓度随着营养级数的提高而逐步增大的现象。（生物放大系数（BMF）=较高营养级生物体内污染物的浓度/较低营养级生物体内污染物的浓度）污染物的转化：污染物在环境中通过物理、化学、生物的作用而改变形态或者转变成另一种物质的过程。污染物在环境中的转化有三种形式：物理转化、化学转化、生物转化。化学转化作用：指污染物通过各种化学反应过程发生的转化，如氧化-还原反应、水解反应、络合反应、光化学反应等。1.污染物在大气中的转化以光化学氧化和催化氧化为主；2.在水体中的转化以氧化-还原反应和络合水解反应为主。3.在土壤中，在pH较低时，金属溶于水而成离子状态易于迁移；在pH较高时，金属易与碱性物质化合，呈不溶态沉淀难迁移（游离金属离子和脂溶性金属络合物是金属产生毒作用的主要形态）。第三章生物转运:各种环境污染物与机体接触后，在体内的全过程包括吸收、分布、代谢、排泄。吸收、分布、排泄使外来化学物在体内发生位移，称为生物转运；代谢过程使污染物发生化学结构和性质的改变，转变成新的代谢产物，称为生物转化。生物转运过程的机理:生物转运是污染物质反复多次透过生物膜的过程。细胞膜主要是由类脂质双分子层和蛋白质组成，各种蛋白质镶嵌在类脂层内或附在膜表面上。蛋白质有多种功能，有的是转运膜内外物质的载体，有的是接受化学物质的受体，有的是具有催化作用的酶，有的是能量转换器。膜上具有亲水性膜孔。生物膜的主要功能：隔离功能，包绕和分隔内环境；重要生化反应和生命现象的场所；内外环境物质交换的屏障；生物膜也是一些毒物的毒作用靶脂溶性污染物，以被动扩散吸收；水溶性污染物，以特殊转运吸收。脂溶性物质进入人体的方式：脂溶性的物质容易经过简单扩散的方式进入生物膜。毒物通过生物膜的转运方式：1.被动扩散（高浓度—低浓度，不用载体，不消耗能量）2.滤过（通过膜孔，以水为载体，不消耗能量）3.主动转运（逆着浓度梯度，蛋白载体，消耗能量）4.易化扩散（顺着浓度梯度，蛋白载体，不消耗能量）5.膜动转运（吞噬作用和胞吐作用—细胞膜的变形、移动和收缩）各个器官的转运方式以什么为主：吸收:1、消化道：（1）简单扩散是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。（2）滤过小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收。（3）主动转运机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。（4）胞吞作用：偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数高的物质。主要方式：简单扩散3、皮肤吸收：皮肤吸收的两条途径：（1）表皮（2）毛囊、汗腺、皮脂腺经皮吸收第一阶段：外源化学物扩散通过角质层，极性物质似乎是通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散；非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质基质并扩散。扩散速度与其脂溶性成正比，与其分子量成反比经皮吸收第二个阶段：毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环；扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，以及与真皮成分的相互作用排泄4、肾脏（尿）排泄：肾脏是排泄外来外源化学物最重要的器官，涉及肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。肾近曲小管可重吸收经肾小球滤过的小分子量的血浆蛋白。5、肝胆（粪便）排泄：1.与未吸收的食物混合：外源化学物未吸收的部分与未消化吸收的食物混合，随粪便排泄。2．胆汁排泄：血循环中外源化学物进入胃肠道的最主要的机制3．肠内排泄：生物转化速度低和(或)肾或胆汁清除少的化合物的主要排泄途径。4．肠壁和菌群：外源化学物口服后未吸收部分及胆汁或肠壁中的部分通过膜渗透性被肠道微生物摄取并代谢。6.其他排泄途径：a肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。b乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多氯联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。c头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物。分布（毒物由血液进入脑组织（或脑脊液）以及由母体血进入胎儿血时）主要的屏障有血脑屏障和胎盘屏障：1、血脑屏障：中枢神经系统的血管内皮细胞结合紧密，细胞间没有或仅有很小的孔隙。脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依赖的转运体即多药耐受蛋白(mdr蛋白)，它可将某些化学物质转运回血液。中枢神经系统的毛细血管很大程度上被胶质细胞(星状细胞)包围。中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较机体其他部位要低。2、胎盘屏障：胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。只有脂溶性、未解离、未与蛋白质结合的非解离状态的化合物，才有可能穿过血脑屏障进入脑组织。大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。其他屏障有血-眼屏障、血-睾丸屏障贮存库有哪些以及贮存了什么物质？1、血浆蛋白：外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响化学物的排泄、转化及再分布。这种结合大多为可逆的非共价结合。2、肝和肾：肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。这些组织细胞中含有一些特殊的结合蛋白：配体蛋白和金属硫蛋白，金属硫蛋白可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。3、脂肪组织：脂溶性外来化合物如有机氯农药、有机汞农药、PCB等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。4、骨骼组织：由于骨骼组织中某些成分与某些外源化学物有特殊亲和力，这些物质在骨骼中的浓度很高。Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质中。生物转化有两种类型：Ⅰ相反应，包括氧化、还原和水解；Ⅱ相反应，包括毒物或其代谢产物与内源性代谢产物结合形成的结合物。（葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化）生物转化的主要场所是肝脏，还有肺、胃、肠和皮肤等。硫酸结合反应（过程）：主要在肝、肾、胃和肠中进行。1、硫酸首先需要被激活:SO42-+ATP--APS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATP--PAPS+PAP（ATP激酶）APS：5-磷酰硫酸腺苷PAPS：3-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸ATP：三磷酸腺苷2、在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。苯胺N-苯基氨基磺酸酯谷胱甘肽的作用：还原性谷胱甘肽是体内重要的解毒物质。一些亲水性化合物可与细胞成分反应，引起细胞死亡或诱发肿瘤，而谷胱甘肽可与这些亲水性化合物起反应，从而防止对细胞的有害作用。生物转化的复杂性：（一）生物转化的多样性：是指同一种物质可发生多种反应。同一种毒物由于代谢途径不同，其毒性作用也可能不一样。(二)生物转化的连续性：绝大多数毒物在体内的代谢转化往往不是单一的反应，常常是多个反应连续进行，表现出代谢转化的连续性。当一些具有连续反应特点的毒物的正常代谢途径受干扰时，可以明显影响其毒效应。(三)代谢转化的两重性：a是指一种物质通过肝脏转化后，其毒性大多变小，但个别也可增强。一些致癌物质最初本无致癌活性，但通过生物转化后则成为致癌物。如硫代磷酸酯在氧化性脱硫后所产生的磷酸酯毒性更强。b酶诱导对于毒性作用的影响具有两重性。若毒物经生物转化产生无毒或毒性小的代谢产物，则诱导可加强解毒作用；相反若经生物转化产生毒性更强的代谢产物，或由无毒转化成有毒的代谢产物，则诱导可增强该毒物的毒性。OHSSO3H+PAPSSulfotransferase+PAPNH2NHSO3H+PAPSSulfotransferase+PAPc从毒物经代谢转化后是否有利于排出的角度来看，一般情况下，代谢转化的结果往往是使化学物极性增强，成为水溶性更强的衍生物，以至影响分布，并更易随尿液和胆汁排出体外。但也有例外，如磺胺类化合物与酰基结合后，其水溶性反而降低。(四)代谢饱和状态（要举例说明）：当毒物的量达到一定浓度时，其代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参与代谢的酶的催化作用不能满足其需求，单位时间内的代谢产物的量不再随之增加，正常的代谢途径也可能发生改变，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。（举例说明：氯乙烯、溴苯）p37氯乙烯：正常代谢：溴苯：正常:MFO作用下--环氧溴苯--70%与GSH结合生成硫醚氨酸排出。解毒代谢饱和：GSH(谷胱甘肽)消耗--环氧溴苯积累--肝细胞损害污染物的代谢动力学几个主要参数:１）表观分布容积（Vd,apparentvolumeofdistribution):体内毒物量D与血浆中毒浓度C之比Vd=D/C(L,ml,或L/kg,ml/kg)式中：D—体内毒物总量；C—血浆中毒物浓度Vd越大，表明毒物分布广泛，容易被组织吸收，或是毒物与生物高分子有大量结合，血浆中浓度低；Vd越小，表明毒物分布少，不容易被组织吸收，此时血浆中浓度高．当Vd已知，即可根据任一时间血浆中毒物的浓度ct来计算当时体内的毒物量Dt，即Dt=ctVd.２）半减期（T1/2)：某种毒物在体内含量(浓度)减少一半所需要的时间。与消除速率常数(K)成反比：T1/2=0.693/K一般亲水性毒物半减期短，亲脂性毒物半减期长。（一般指血浆半减期）第四章效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。此种变化的程度用计量单位来表示，例如若干个、毫克、单位等。效应仅涉及个体。反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中所占的比例。一般以%或比值表示。涉及群体。毒性试验常用参数：致死剂量（绝对致死剂量、半数致死剂量、最小致死剂量、最大耐受剂量）半数效应剂量最大无作用剂量最小有作用剂量毒作用带（急性毒作用带、慢性毒作用带）变态反应和特异性反应（举例区别）（按毒作用发生的部位分类：局部毒性、全身毒性：按毒作用发生的时间分类：急性毒性、慢性毒性、即刻毒性、迟发性毒性、远期毒性按毒作