药理学课件-第四十三章--人工合成抗菌药

第四十三章人工合成抗菌药喹诺酮类药物磺胺类药其他合成抗菌药第一节喹诺酮类药物（Quinolones）概述第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1973）对大多数G-菌有效。口服易吸收，产生耐药性较少，但因血中游离药物浓度低，而尿中药物浓度高，临床仅口服用于尿路感染、肠道感染。第三代20世纪80年代以来研制的一系列产品。代表药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。第四代90年代后期研制的，是最新的氟喹诺酮类药物，代表药物：莫西沙星、加替沙星。注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类来源及化学喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称吡酮酸）为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。增强抗菌活性C6引入氟同时C7引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶的亲和力提高2-17倍，抗菌活性提高5-100倍,抗菌谱明显扩大(金葡菌、铜绿假单胞菌）。扩大抗菌谱N1引入环丙基，药物对G+菌、衣原体、支原体及结核杆菌的杀灭作用进一步增强。喹诺酮类药物基本结构光敏反应C8引入第二个氟原子后，在提高疗效的同时，也增强了药物的光敏反应，如司氟沙星和洛美沙星。以甲氧基取代C8的氟在提高疗效的同时可降低光敏反应，如莫西沙星和加替沙星。广谱杀菌药1.抗菌谱广，抗菌活性强，第三代喹诺酮类药物对G+需氧菌的作用明显增强，对G-杆菌包括铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，某些品种对结核杆菌、军团菌、支原体及衣原体也有效。2.第四代喹诺酮类药物除保留了第三代喹诺酮类对G-菌的良好抗菌活性外，对G+菌、结核杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌的抗菌活性进一步增强。对铜绿假单胞菌仍以环丙沙星最强。抗菌作用G-菌：DNA回旋酶G+菌：拓扑异构酶Ⅳ抗菌机制抑制G-菌DNA回旋酶的A亚单位切口活性及封口活性→阻碍DNA合成→杀菌。抑制G+菌拓扑异构酶IV的解旋活性，阻碍DNA合成→杀菌抗菌机制本类药物之间有交叉耐药性（与其他类无）常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌耐药机制：细菌DNA回旋酶的改变（gyrA基因突变）→A亚单位与药物的亲合力下降细菌胞膜孔蛋白OmpF的基因失活，导致膜通道关闭norA蛋白基因过量表达，将药物自菌体内泵出。耐药性1.吸收口服吸收良好，血药浓度较高。富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可影响其吸收。2.分布血浆蛋白结合率低，体内分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟)达治疗浓度3.代谢和排泄差异较大。体内过程广谱、高效、口服吸收良好，不良反应少，与其它常用抗菌药之间无交叉耐药等特点，常用。泌尿生殖道感染：环丙沙星、氧氟沙星与β-内酰胺类同为首选药，用于单纯性淋球菌性尿道炎或宫颈炎。对非特异性尿道炎或宫颈炎疗效差。铜绿假单胞菌性尿道炎，环丙沙星首选。尿路感染、前列腺炎均有较好效果。临床应用临床应用呼吸系统感染：左氧氟沙星、莫西沙星或加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗对PG高度耐药的肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、军团菌病。肠道感染与伤寒志贺菌引起的急，慢性菌痢---首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒---氟喹诺酮、头孢曲松---首选脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗临床应用胃肠道反应较常见（发生率3-5%）中枢神经系统毒性（↓GABA与R的结合）：轻者失眠、头昏、头痛，重者精神异常、抽搐、惊厥等。剂量大、与NSAID合用时易发生。心脏毒性氟喹诺酮类具有直接改变心脏节律的可能性。左氧氟沙星、莫西沙星和加替可引起心脏病患者的Q-T间期延长。不良反应光敏反应光照部位出现瘙痒性红斑，严重者出现皮肤糜烂、脱落。（司氟沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见）。软骨损害可能引起骨关节病（动物实验），儿童用药后可致关节痛，关节水肿。不良反应对幼年动物可引起软骨组织损伤，孕妇、儿童和哺乳期妇女不用。精神病和癫痫病患者不宜使用。避免与抗酸药、含金属离子的药物同服，必须合用时，应间隔2-4h服用。慎与茶碱、NSAID合用应在避光条件下保存和使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间应避免光照。应用注意二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。受食物影响（35%-45%），宜空腹服药。血药浓度低，尿液、肠道、胆汁浓度高。临床主要用于敏感菌所致肠道、泌尿道感染和皮肤软组织感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌属感染无临床价值口服吸收不完全（70%），对G-杆菌最强：如大肠杆菌，痢疾杆菌、流感杆菌、铜绿假单胞菌等。对产酶淋球菌、耐药金葡菌、结核杆菌也有效，对厌氧菌的抗菌活性差。体外抗菌活性最强主要用于G-杆菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道、骨与关节和皮肤软组织感染，也可作为二线抗TB药。可诱发跟腱炎，跟腱撕裂---老年人、运动员慎用环丙沙星（ciprofloxacin）病例患者，男，29岁，结婚3个月，主诉有排尿困难，尿痛，大量黄色尿道分泌物，性功能障碍，曾有支原体感染，为此来我院就诊。经检查：尿道分泌物涂片经革兰染色检查到多形细胞内有典型的G-球菌（即淋球菌），通过进一步培养分泌物诊断为淋性尿道炎。用青霉素进行抗感染治疗，数日后症状无好转，经过调整治疗方案，用环丙沙星治疗后，症状好转，继续用药3周患者恢复健康。问题：1.本例为何首选青霉素治疗无效？2.为什么改用环丙沙星后治疗好了淋性尿道炎？喹诺酮类药物的抗菌作用机制是什么？口服吸收好(95%)，80%以上的药物以原形由尿液排泄，尿药浓度高，胆汁中药物浓度为血药浓度的7倍。除保留了环丙沙星的抗菌特点和其良好的抗耐药菌特性外，对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效，抗结核的二线药物。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染，泌尿生殖道感染、胆道感染、皮肤软组织感染及盆腔感染。偶见CNS兴奋,转氨酶↑，可诱发跟腱炎,跟腱撕裂。氧氟沙星（ofloxacin，泰利必妥）左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）是氧氟沙星的左旋异构体，口服生物利用度100%，85%的药物以原形由尿液排泄。抗菌活性是氧氟沙星的2倍，临床用量为氧氟沙星的1/2，对葡萄球菌和链球菌的活性通常是环丙的2-4倍，对厌氧菌、支原体、衣原体及军团菌为环丙的4倍。对敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染均有良好效果。不良反应发生率最低。洛美沙星（lomefloxacin）特点：1.生物利用度高（98%）。2.抗菌活性同氧氟沙星。3.t1/2长，存在PAE，1次/d。234.光敏反应发生率最高，小鼠皮肤具有光致癌作用---避免日光。氟罗沙星(fleroxacin)口服生物利用度接近100%，广谱、高效、长效。t1/2＞10h，1次/d。抗菌谱广，对厌氧菌、支原体、衣原体强，体内抗菌活性强（＞环丙、氧氟）临床主要用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。与布洛芬合用，偶诱发痉挛。莫西沙星（moxifloxacin）第4代喹诺酮类药物的代表，口服生物利用度90%，体内分布广泛，t1/2为12-15h。对大多数G+菌、G-菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍。临床可用于敏感菌所致的急、慢性支气管炎和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等。不良反应发生率低，几乎无光敏反应。加替沙星（gatifloxacin）1999年用于临床，口服生物利用度90%-96%对大多数G+菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体均的抗菌活性和莫西沙星相近，对大多数G-菌的作用强于莫西沙星。临床应用同莫西沙星。不良反应发生率低，几乎无光敏反应，但可产生严重的血糖紊乱，已退出美国市场。氟喹诺酮类药物特点优点：1.抗菌谱广2.抗菌活性强3.口服吸收好，组织分布广4.与其他抗菌药物无交叉耐药性5.不良反应相对较少缺点：1.本类药物间有交叉耐药2.随着药物的广泛应用不良反应也随即发生，不要盲目应用第二节磺胺类抗菌药一、概述磺胺类药物属广谱抑菌药，是最早用于临床治疗感染性疾病的药物，后来，由于抗生素和喹诺酮类药物的快速发展，细菌对磺胺类药物的不良反应成为突出问题，临床应用受到明显抑制。1895年生于德国。在基尔大学医学院学习期间参军并参加了第一次世界大战。退役后回母校继续生理化学的学习。1927年在塔尔染料工业公司研究所从事合成染料的药理学疗效的研究。1935年发现百浪多息（磺胺制剂）可治疗溶血性链球菌感染，获1939年诺贝尔生理学医学奖。当时因纳粹威胁，谢绝领奖，直到1947年才实际授奖。1964年逝世。磺胺类药物的发现保罗·多马克基本结构：对氨基苯磺酰胺，氨基为其活性基团分类：1.用于全身感染的肠道易吸收类：短效（＜10h）：磺胺异噁唑（SIZ）中效（10-24h）：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）长效（＞24h）：磺胺多辛2.用于肠道感染的肠道难吸收类：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺药：磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）SO2NH2NH2G+菌：A型链球菌、肺炎链球菌G-菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌沙眼衣原体、疟原虫、放线菌敏感对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效SML，SD-Ag----铜绿假单胞菌敏感【抗菌谱】广谱抑菌药作用机制结构和合成叶酸所需的原料PABA相似，与PABA竞争二氢蝶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。34H2NSO2NH2NH2COOH蝶啶＋二氢蝶酸合成酶–磺胺类谷氨酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢叶酸外源性叶酸TMP甲氨蝶呤–前体（一碳单位）嘌呤嘧啶合成DNA作用机制问题提示①人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响。②PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力较磺胺类强数千倍，使用磺胺药应采用首剂加倍，以保证足够的剂量抑制细菌。③脓液或坏死组织中含有大量的PABA、局麻药普鲁卡因水解可产生PABA，都可减弱磺胺药的抑菌作用。交叉耐药机制：通过基因突变或质粒介导。细菌合成过量的PABA产生与药物低亲和力的二氢蝶酸合成酶降低细菌对磺胺药的通透性。改变代谢途径而直接利用外源性叶酸。耐药机制体内过程吸收：治疗全身感染的磺胺药口服易吸收，体内分布广泛，SD易透过血脑屏障，有利于治疗流脑。代谢：肝脏乙酰化灭活→无活性的乙酰化物排泄：主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡萄糖醛酸结合物三种形式排泄。磺胺药及其乙酰化物在酸性尿中易结晶析出。泌尿系统损害：结晶尿、血尿防治措施：①同服等量NaHCO3碱化尿液②多饮水，加速排泄③服药超过一周者，应定期检查尿液“碱化尿液多饮水，定期检查尿常规”不良反应不良反应过敏反应：药热、皮疹，剥脱性皮炎少见血液系统反应长期用药可能抑制骨髓造血功能，用药期间应定期检查血常规。神经毒性胃肠道毒性肝脏毒性新生儿、早产儿可引起核黄疸。二、常用磺胺类药物磺胺嘧啶（SD）中效磺胺药，口服易吸收，血浆t1/2为10h-13h。易透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的80%。是预防流行性脑脊髓膜炎的首选药物。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。磺胺甲噁唑（SMZ）新诺明，是中效磺胺药，t1/2为10h-12h。可用于流脑的预防和尿道感染的治疗SMZ+TMP→复方新诺明，临床应用扩大。柳氮磺吡啶（SASP）口服很少吸收，本身无抗菌活性，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐，从而起到抗菌、抗炎和免疫抑制作用。口服或灌肠治疗急性或慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎，可抑制急性发作，并且可防止复发。磺胺米隆（SML）又名甲磺灭脓，抗菌谱广，对绿脓杆菌、金葡菌及破伤风杆菌有效。抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA的影响。