中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南

中国急性缺血性卒中早期血管内介入诊疗指南中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组急性缺[1]血性卒中早期血管内介入诊疗指南撰写组目前中国每年因卒中死亡的人数已超过肿瘤和心血管疾病，成为第一位致死原因，急性期治疗对卒中患者的预后极为重要。循证医学证实，发病4.5小时内采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是治疗急性缺血性卒中的首选方法。然而能在时间窗内到达医院并具备溶栓适应证的患者非常有限[1]；此外大血管闭塞性卒中在静脉溶栓后实现血管再通率偏低，如大脑中动脉M1段再通率约30%，颈内动脉末端再通率仅为6%[2]。这些因素的存在很大程度限制了rt-PA在临床实践中的广泛应用。鉴于静脉溶栓存在上述不足，近20多年来血管内介入技术在急性缺血性卒中治疗方面的发展非常迅速。该技术能使部分大血管闭塞所致的重型卒中患者获益。当前，急性缺血性卒中血管内介入治疗的从业人员来自不同专业，在技术路线和治疗策略上存在差别。这些现状和特点使制定统一的指南以引导规范化的临床实践显得至关重要。美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）于2013年推出了《缺血性卒中早期管理指南》[3]，该指南对缺血性卒中血管内治疗制定了标准规范。在2010年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[4]、2011年《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南》[5]及2013年英文版《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南》[6]中，对急性缺血性卒中动脉溶栓进行了系统规范，但对其它血管内介入治疗模式未作详述。本指南依据前期的临床研究结果，采用循证医学的方法，从病例选择、治疗方式、围手术期处理等诸多方面对缺血性卒中早期血管内治疗进行系统规范，目的是为临床医生在血管内介入治疗急性缺血性卒中的临床实践中提供参考依据。一、急性缺血性卒中早期血管内介入治疗循证依据（一）动脉溶栓及静脉-动脉序贯溶栓1990年PROACTⅡ[7]、2007年MELT[8]两项随机试验及2010年的Meta分析[9]为动脉溶栓治疗急性缺血性卒中提供了证据。目前尚未发布表新的动脉溶栓治疗急性缺血性卒中研究结果，故动脉溶栓治疗急性缺血性卒中的循证医学证据总体可参照2011年《中国缺血性脑血管病血管内介入诊疗指南》[5]。动脉溶栓具体操作方法亦可参照该指南。颅内大血管闭塞采用单一静脉溶栓血管再通率低；而采用单一动脉溶栓会延迟治疗时间。理论上，静脉-动脉序贯溶栓可以解决单纯静脉溶栓再通率低的问题，又可以克服动脉溶栓治疗延迟的缺点。一系列研究已经评估了rt-PA静脉-动脉序贯溶栓的安全性和有效性[10-12]。1999年一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的EMS试验首次提出静脉-动脉序贯溶栓概念[13]。随后2000年一项研究回顾性分析了20例发病3小时内经静脉-动脉序贯溶栓的病例[12]，该研究结果表明，50%患者获得良好预后。基于已有的静脉-动脉序贯溶栓可行性和有效性的证据，NIH于2001年开始实施IMSⅠ试验[10]。研究纳入发病3小时内接受rt-PA静脉溶栓的患者（0.6mg/kg，最大剂量60mg），并且在经DSA证实存在颅内大动脉闭塞后立即经动脉局部注射rt-PA（最大剂量22mg）。该研究结果与NINDS试验相比较[14]，静脉溶栓组及静脉-动脉序贯溶栓组症状性颅内出血发生率分别为为6.6%和6.3%；静脉-动脉序贯溶栓组90天死亡率为16%，这一结果接近于安慰剂对照组和静脉溶栓组，后两者对应值分别为24%和21%。静脉-动脉序贯溶栓组中，56%病例获得良好血流再灌注，43%病例获得良好临床预后。其后的IMSⅡ试验共纳入了81例患者[11]，该研究结果显示：静脉-动脉序贯溶栓组症状性颅内出血发生率为9.9%、90天死亡率为16%、良好灌注率为61%、良好临床预后率为46%。上述两项研究结果与NINDS试验安慰剂组比较，静脉-动脉序贯溶栓可以获得更好的临床预后。IMSⅢ试验于2013年3月公布了研究结果。该试验是一项多中心、随机、开放标签的研究[15]，纳入标准及研究目的与IMSⅠ、IMSⅡ相同。研究结果表明，与静脉溶栓组相比，血管内治疗组（包括动脉溶栓和机械取栓）虽然有较高的血管再通率，但是两组间在90天良好预后（40.8%比38.7%）、死亡率（19.1%比21.6%）均无统计学差异。推荐：（1）动脉溶栓对于经严格选择的患者有益，适于发病6小时内大脑中动脉供血区的脑梗死，其动脉溶栓rt-PA的最佳剂量尚不确定（Ⅰ级推荐，B级证据）；（2）对于发病24小时内后循环供血区的脑梗死患者，经过严格评估可尝试动脉溶栓（Ⅲ级推荐，C级证据）；（3）和静脉溶栓相同，动脉溶栓从症状出现到再灌注时间越短，临床结局越好，应尽量减少对治疗时间的延误（Ⅰ级推荐，B级证据）；（4）静脉-动脉序贯溶栓治疗是一种可供选择的方法；在静脉-动脉序贯溶栓治疗中，静脉使用rt-PA的剂量无统一标准（Ⅱ级推荐，B级证据）；（5）动脉溶栓要求在经验丰富的卒中中心进行，中心应配备训练有素的介入医师，能快速完成脑血管造影以尽快诊断及治疗（Ⅰ级推荐，C级证据）。（二）机械取栓、碎栓机械血栓清除术是实现急性缺血性卒中血流再灌注新方法，主要通过取栓、碎栓及加强溶栓药物在栓子局部的渗透作用实现血管再通，与药物溶栓发挥协同作用[16]。目前经美国FDA批准的血栓清除装置有4种：Merci取栓系统（2004年）、Penumbra系统（2007年）、SolitaireFR装置（2012年）及Trevo取栓器（2012年）。MERCI试验是一项前瞻性、非随机、多中心试验[17]。该试验纳入发病8小时内颅内大血管闭塞，且不适合静脉溶栓的患者。结果表明，Merci取栓系统能提高血管再通率。随后开展的Multi-MERCI试验评估了新一代取栓器在提高血管再通率方面的优势[18]。Multi-MERCI试验入组标准为发病8小时内且存在大血管闭塞的缺血性卒中患者；另外，该试验同时纳入经rt-PA静脉溶栓失败的患者。患者临床预后良好率为36%，死亡率为34%。此外，对MERCI及Multi-MERCI试验的80例颈内动脉颅内段闭塞患者进行分析[19]，结果显示：39%血管再通病例90天时临床预后表现良好，而血管再通失败的患者临床预后良好率仅为3%。该研究提示，血管再通仍是90天临床良好预后的一个重要预测因素。Penumbra试验是一项前瞻性、多中心研究，目的是评估Penumbra系统的安全性和有效性[20]。该试验纳入发病3小时内不适合静脉溶栓或静脉溶栓失败的缺血性卒中患者。结果表明：闭塞血管达到部分或完全再通的比率为82%；手术操作并发症及症状性颅内出血发生率分别为13%和11%；良好预后患者的比率为25%；死亡率为33%。2012年Lancet报道了两项分别运用Solitaire和Trevo取栓装置的研究结果，前者为SWIFT研究[21]，后者为TREVO2研究[22]。SWIFT研究目的是比较Solitaire和Merci装置血管再通效果。结果显示：Solitaire组在不伴症状性颅内出血的血管再通率（61%比24%，P0.001）、90天时良好临床预后率（58%比33%，P=0.001）均优于Merci组；且Solitaire组90天时死亡率低于Merci组（17%比38%，P0.001）。TREVO2研究设计与SWIFT基本相似，结果亦表明：Trevo组在血管再通率（86%比60%，P0.001）、90天时良好临床预后率（40%比22%，P=0.013）均优于Merci组；虽然Trevo组90天时死亡率高于Merci组，但两者间差别无统计学意义（33%比24%，P=0.184）。上述两项研究显示，与Merci装置相比，Solitaire和Trevo装置更具优势。虽然多项研究显示，血管内治疗能够快速的实现再通血管及改善患者预后。但2013年3月《新英格兰医学杂志》发表了MRRESCUE、SYNTHESISExpansion两项研究结果，表明血管内治疗使急性缺血性卒中患者获益的程度不优于静脉溶栓[23,24]。然而这并不代表急性缺血性卒中血管内治疗研究的终结，分析原因上述研究存在两个主要问题。首先，这些研究主要采用Merci和Penumbra取栓器，较少采用Solitaire、Trevo这些疗效更优越的新型支架样取栓器。其次，这些研究中血管内治疗组较静脉溶栓组平均治疗时间明显延误，而这很可能抵消血管介入开通所带来的获益。这些表明还需相关临床试验进一步深入研究。2014年10月第9届世界卒中大会公布了MR-CLEAN研究初步结果。MR-CLEAN研究是荷兰一项比较6小时内血管内治疗与单纯药物治疗急性前循环大血管闭塞的安全性及有效性研究。试验共入组500例患者，其中血管内治疗组233例、对照组267例。介入组和对照组分别有87%和91%的患者接受了静脉溶栓，发病到静脉溶栓开始分别为85和87分钟；介入组可根据实际情况采用动脉溶栓和/或机械取栓等多种方法，结果显示97%患者采用支架样取栓器，发病到动脉穿刺时间平均260分钟，再通mTICI2b级以上者达到59%。90天良好预后率为33%比19%，采用shiftanalysis分析血管内治疗相比对照组优势明显（校正OR值1.67，95%可信区间1.21-2.30）。安全终点事件方面，严重不良事件率47%比42%；PH2型脑出血比例6.0%比5.2%。这些结果表明，对于前循环大血管闭塞患者，在严格遵循“时间就是大脑”的前提下，采用以新一代支架样取栓器为主的多模式再通联合静脉溶栓（桥接治疗）效果可能优于单纯静脉溶栓。推荐：（1）对于大动脉闭塞静脉溶栓失败的患者，采取机械取栓或补救性动脉内溶栓是合理的（Ⅱ级推荐，B级证据）；（2）有静脉溶栓禁忌症的患者，选择动脉溶栓或机械取栓是合理的（Ⅱ级推荐，C级证据）；（3）在严格筛选的基础上，可单独使用取栓器或与药物溶栓联用以实现闭塞血管再通（Ⅱ级推荐，B级证据）；（4）对于6小时内明确前循环大血管闭塞的患者，采用静脉溶栓联合机械取栓（桥接治疗）是合理的（Ⅱ级推荐，B级证据）；（5）如果考虑机械取栓，SolitaireFR和Trevo取栓器明显优于Merci取栓器（Ⅰ级推荐，A级证据）；（6）Merci、Penumbra、Solitaire和Trevo之外机械取栓器的有效性尚不肯定；这些装置应当在临床试验中使用（Ⅱ级推荐，C级证据）。（三）急性期血管成形术及支架置入术1.急性期颅内血管成形及支架置入术血管成形术及支架置入术越来越多地用于急性缺血性卒中前向血流的恢复。SARIS研究[25]纳入的对象为20例不适合静脉溶栓或静脉溶栓失败的患者。研究结果显示，所有患者在支架置入后均取得了部分或完全血管再通。其中5%发生症状性颅内出血，30天时临床良好预后率为60%。SARIS研究提示，对颅内闭塞的责任血管采取支架置入可以快速有效地恢复血流，或许更多急性卒中患者可从支架置入术中获益。2.急性期颅外血管成形术及支架置入术目前颈动脉和椎动脉颅外段血管成形术及支架置入术主要应用于卒中预防而非卒中急性期治疗。但是以下两种情况需要紧急实施血管成形术及支架置入术：如颈动脉或椎动脉颅外段重度动脉粥样硬化性狭窄或夹层，导致血管完全或次全闭塞，血流明显减少甚至中断而引发的急性卒中；此外，当导管需要抵达远端责任血管时，因颅外段血管严重狭窄，导管无法通过时需要先行近端狭窄处血管成形术或支架置入术。目前一系列小样本回顾性研究报道了其临床应用前景[26-28]。Nedeltchev等[29]报道了25例急性颈动脉闭塞所致的大脑中动脉供血区缺血性卒中患者，所有患者均行颈内动脉支架置入术联合动脉溶栓治疗。与31例单纯药物治疗的患者比较，支架置入组临床良好预后率高于药物治疗组，分别为56%和26%。Jovin等[27]报道了25例颈内动脉闭塞行急诊颈动脉支架置入术治疗的患者，结果显示23例手术成功，且不良事件发生率低。同样，Nikas等[28]报道了14例动脉粥样硬化和4例动脉夹层所导致的颈内动脉闭塞，急诊