抗生素的作用机理

1第14章抗生素的作用机理2根据抗生素对细菌和动物细胞的不同结构或不同成份的作用，可将抗生素的作用机理分为以下4种类型：1影响细胞壁的生成2影响细胞膜的功能3抑制核酸的生物合成4抑制蛋白质的生物合成3第一节影响细胞壁生成的抗生素细胞壁的功能：坚韧性，选择通透性，保持细胞形态，维持细胞质高渗透压细菌细胞壁组成：肽多糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白质，多糖等。肽多糖的化学结构与生物合成（肽多糖是构成细胞壁的核心部分）（一）化学结构：1、N－乙酰氨基葡萄糖（GlcNAc）通过β－1，4糖苷键与N－乙酰胞壁酸连接；2、L－丙氨酸-D－谷－L－赖－D－丙；3、甘氨酸五肽4（二）生物合成：1、肽多糖前体的合成：即N－乙酰氨基葡萄糖和N－乙酰胞壁酸－五肽的合成。在细胞质中进行。2、线性多糖链的生成：在细胞膜中进行3、线性肽多糖链的交链：在细胞膜外进行（三）抑制肽多糖生物合成的抗生素1、作用于肽多糖合成的第一阶段：磷霉素，环线酸氨等；2、作用于肽多糖合成的第二阶段；万古霉素，瑞斯妥菌素，杆菌肽等；3、作用于肽多糖合成的第三阶段：青霉素，头胞菌素类等；5作用机制（一）作用机制抗生素主要作用靶位抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成-内酰胺类磷霉素糖肽类环丝氨酸杆菌肽抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联；与肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰转移酶结合，阻断UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的转化；与D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制转糖基和转肽反应；抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶；抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十一聚异戊二烯醇再生。6细菌细胞壁肽聚糖的生物合成途径及抗生素的作用部位7第二节影响细胞膜功能的抗生素细胞膜的功能：结构:液态脂质双分子层+蛋白质，是一层半透膜选择通透性，转运营养物质，DNA复制，细胞壁合成和能量生成代谢等有关。由于细菌和动物的细胞膜有相似之处。所以，此类抗生素对人体毒性较大。影响细菌细胞膜功能的抗生素有：（1）多粘菌素B及E；（2）短杆菌肽s和短杆菌酪肽；影响真菌细胞膜功能的抗生素：主要有多烯族抗生素，含两性霉素B和曲霉素，制霉菌素（四烯）等8作用机制（二）作用机制抗生素主要作用靶位破坏微生物细胞质膜功能多烯类唑类抗真菌药物托萘酯(发癣退)多粘菌素B,粘杆菌素短杆菌肽S脂肽类(Daptomycin)与组成真菌细胞膜的麦角固醇结合，破坏膜的功能；抑制真菌羊毛固醇脱甲基酶(细胞色素P-450)，阻断麦角固醇合成；抑制真菌角鲨烯单加氧酶；类似阳离子洗涤剂的作用，破坏细菌细胞膜的磷脂结构；切断细菌电子传递系统与氧化磷酸化的偶联；与G+细菌的脂磷壁酸结合，使细胞质膜去极化，从而破坏膜的传输功能。9第三节抑制核酸生物合成的抗生素（一）核酸的化学组成与分子结构；（二）核酸的生物合成；（三）影响DNA模板功能的抗生素1、丝裂霉素C：具有与烷化剂相似的作用：可使鸟嘌呤或胞嘧啶发生烷化，甚至交联（如在DNA双链距离最近的鸟嘌呤之间）或使DNA解聚。2、博来霉素：（至少16种组分）：主要是导致DNA单链断裂。3、柔毛霉素（蒽环类）：主要与DNA结合，抑制DNA与RNA的合成（嵌入→主体障碍）4、放线菌素D：对DNA和RNA合成均有抑制作用：其机制是放线菌素D分子中的吩噁嗪环嵌入DNA螺旋中，两内酯环与DNA分子中的脱氧鸟嘌呤核苷通过氢键相结合形成复合物，从而破坏DNA作为复制和转录模板的功能，此外还抑制RNA和DNA聚合酶反应（四）抑制RNA合成的抗生素如利福霉素类：在低浓度下可抑制细菌RNA聚合酶：但对DNA聚合酶，即使是高浓度也无作用，而且抑制真核细胞RNA聚合酶的浓度比抑制原核细胞RNA酶的浓度大100~10000倍。10作用机制（三）作用机制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺类甲氧苄啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤丝裂霉素C博来霉素萘啶酸，奎诺酮类，新生霉素抑制细菌二氢叶酸合成酶抑制细菌二氢叶酸还原酶抑制DNA复制时的双链打开与DNA结合，切断DNA的一条链抑制细菌DNA促旋酶(拓扑异构酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素，丰加霉素放线菌素D蒽环类利福霉素类抑制转录反应抑制DNA依赖性RNA聚合酶抑制DNA依赖性RNA和DNA聚合酶抑制细菌DNA依赖性RNA聚合酶11第四节抑制蛋白质合成的抗生素（一）蛋白质的生物合成：原核生物：核糖核蛋白体50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34种蛋白质）组成；30s由（16sRNA+10种以上蛋白质）组成；真核生物：核糖核蛋白体60s+40s→80s；起始密码AUG，GUG。12蛋白质合成分为：肽链合成的起始、延长和终止3个阶段。①肽链合成的起始mRNA上的AUG（GUG）是起始信号。在起始因子-3（IF-3），Mg2+的参与下，mRNA上有起始密码子的部位与核糖核蛋白体30s亚基结合；（30S+50S→70S）。在甲酰蛋氨酰-tRNA（fMet-tRNA），IF-1，IF-2，GTP参与下以其反密码与mRNAd起始密码结合，形成30s亚基起始复合物；50s核糖核蛋白体亚基与30s亚基起始复合物结合，形成70s起始复合物。②肽链的延长核糖核蛋白体[肽酰-tRNA给位（D位），氨基酰-tRNA受位（A位）]。GTP。肽链延长因子-1（EF-T）；延长因子-2（EF-G）；5´→3´方向进行。③肽链合成的终止终止码：UAA（或UAG，UGA），终止因子（RF）；RF：RF-1→UAA，UAG结合；RF-2→UAA，UGA结合细胞内蛋白质合成是由多个核糖核蛋白体同时在一个mRNA链上进行。13（二）、抑制蛋白质合成起始过程的抗生素如春雷霉素，氨糖类（次要）等。（三）、抑制蛋白质延长过程的抗生素：大环内酯类、氨糖类、氯霉素、大环内脂类、林肯霉素和羧链孢酸等。1、抑制氨基酰tRNA和核糖核蛋白体结合，主要作用于核糖核蛋白体（rRNA）的30s亚基。四环类氨糖类2、抑制转肽反应：氯霉素、大环内酯类、林肯霉素等，作用与rRNA50s亚基;3、抑制移位反应：羧链孢酸等，作用于rRNA50s亚基此外，还有干扰细胞能量代谢和电子传递体系的抗生素，如抗霉素抑制电子从Cyb到Cyc1的传递。14作用机制（四）作用机制抗生素主要作用靶位抑制蛋白质生物合成氨基糖苷类四环素类氯霉素、林肯霉素和大环内酯类春日霉素卷曲霉素噁唑烷二酮类与核糖体30S亚基和50S亚基结合，抑制肽酰-tRNA转位与30S亚基结合，抑制氨基脂酰基-tRNA与mRNA密码子依赖性核糖体A位结合作用于50S亚基中的23S核蛋白体RNA(rRNA)，抑制肽酰基转移酶抑制30S亚基与甲酰蛋氨酸-tRNA复合物的形成与30S及50S亚基结合，抑制蛋白质合成的开始阶段和延长过程的转位与50S亚基的23SrRNA结合，干扰70S功能起始复合物的形成1516抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制Streptogramins;链阳菌素类；lincosamides;林可糖胺类Chloramphenicol:氯霉素;Oxazolidinones噁f唑烷酮类17第五节作用机制（五）作用机制抗生素主要作用靶位作用于细胞内的阳离子离子载体类抗生素(莫能菌素、盐霉素等聚醚类，二、三、四抗菌素等大环四内酯类，缬氨霉素、白僵菌素等肽类抗生素)与细胞膜中的Na+、K+、Ag+、Ca2+等金属离子形成稳定的螯合物，影响细胞膜的离子透过性，打乱细胞内的离子分布，使细胞失去正常功能抑制有丝分裂灰黄霉素，长春花生物碱与微管蛋白结合，干扰有丝分裂纺锤体的形成。抑制能量代谢抗霉素A，杀稻瘟菌素S，干蠕孢菌素阻碍呼吸链的电子传递，抑制ATP合成酶拮抗神经传递物质除虫菌素，双氢除虫菌素拮抗线形动物和节足动物的神经传递物质-氨基丁酸，使细胞神经麻痹，直至死亡18作用机制（综合）Clindamycin氯林可霉素;trimethoprim甲氧苄氨嘧啶(磺胺增效剂〕;chloramphenical氯霉素Pyrimethamine:乙胺嘧啶(抗疟药);sulfonamides:磺胺类药;spectinomycin:大观霉素19作用机制——抑菌与杀菌抑菌作用抗生素：包括四环素类，大环内酯类，林肯霉素类，磺胺类，氯霉素类等，它们只抑制具有生长活性的病原菌繁殖，而对静止细胞不起作用，故须与体内免疫系统协同作用。杀菌作用抗生素：包括氨基糖苷类、喹诺酮类、利福霉素类、脂肽类抗生素等，可直接杀死病原菌细胞，一般在作用浓度下能在4-8小时内杀死99%以上的病原菌，用于免疫功能下降的病人。β-内酰胺类抗生素为杀菌抗生素，但在低浓度下呈抑菌作用。20抗菌谱(Antimicrobialspectrum)：抗菌的作用范围。由此可分为窄谱抗生素和广谱抗生素。Polymyxins（多粘菌素）；isoniazid(异烟肼;雷米封〔抗结核病药)mycobacteria分支杆菌；chlamydias依原体