重型β地中海贫血的诊断和治疗指南

中华儿科杂志：2010年3月第48卷第3期ChinJPedian2010voL48.o3标准．方案．指南重型ß地中海贫血的诊断和治疗指南中华医学会儿科学分会血液学组《中华儿科杂志》编辑委员会一、前言ß地中海贫血(简称ß地贫)是临床常见的遗传性溶血性贫血。世界人口约l.5％的携带本病基因(即约8000万～9000万人)，每年至少有20万的纯台子或双重杂合子基因型B地贫的新生儿出生「1-2」。20世纪80年代，我国20省、市、自治区60万人血红蛋白病调查结果显示：ß地贫的患病率约为0.67％「3」。广东、广西、福建、湖南、云南、贵州、四川、香港、澳门等地区高发，患病率约为2％规范性的终身输血和去铁治疗是重型ß地贫的关键性治疗措施。患儿如不治疗，多于5岁前死亡。若婴幼儿期开始接受正规的高量输血和去铁治疗，患儿可无明显临床特征，发育亦可基本正常。但由于基层临床医师和患儿家长对本病认识不足：以及我国经济发展水平的限制，许多患儿未得到及时的诊断和正规的输血、去铁治疗。规范诊疗方案对提高临床诊疗水平、延长患儿寿命以及改善生存质量具有十分重要的意义。本指南参考国际地中海贫血联盟(TIF)的最新诊疗建议和有关文献，旨在为我国儿科医生规范化诊断和治疗重型ß地贫提供参考：二、证据水平及推荐等级参照2001年英国牛津循证医学的证据分级与推荐意见强度「4」将证据水平分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和V共5个级别，推荐等级分为A、B、C和D共4个等级，见表1。本指南治疗平以[证据水平/推荐等级]表示。表1证据分级水平和推荐等级研究设计状况证据水平推荐等级同质随机对照试验〔RCT〕的系统评价或单个RCT同质队列研究的系统评价或单个队列研究(包括低质量RCT，如随访率＜80％)同质病例对照研究的系统评价或单个病例对照病例系列研究(包括低质量队列和病倒对照研究)无明确证据的专家意见IⅡⅢⅣVABBCD三、病因与基本概念人类ß珠蛋白基因簇定位于第11号染色体短臂1区2带(11pl.2)。ß地贫是由于ß珠蛋白基因缺陷所致，主要是点突变，少数为基因缺失。基因缺失和点突变致ß链的生成完全受抑制者称为ßo地贫；而基因缺失和点突变致ß链的生成部分受抑制者称为ß+地贫「5-6」。染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的两个突变点不同者称为双重杂合子。重型ß地贫的基因型(gencotype)为纯合子或双重杂合子状态。临床根据病情的严重程度将ß地贫分为重型、轻型和中间型。轻型者一般无症状或轻度贫血，因此易被忽略，多在家系调查时被筛查发现。中间型多于幼童期出现中度贫血，但严重度不及重型。重型者呈慢性进行性溶血性贫血，严重威胁患儿生命和生存质量，是临床工作关注的重点。四、临床表现患儿出生时无症状，至3-12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、颧部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，为地贫特殊面容。长期重度贫血的患儿易并发支气管炎或肺炎：当并发含铁血黄索沉着症对，因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状．其中最严重的是心力衰竭，为贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。五、诊断(一)现症者诊断根据临床表现、血液学检查，特别是胎儿血红蛋白(HbF)含量增高及家系调查等可予临床诊断，有条件应行分子生物学基因诊断。1临床表现：典型的临床特征。2血液学改变：(1)外周血血红蛋白(Hb)＜60g/L，呈小细胞低色素性贫血。红细胞形态不一、大小不等，中央淡染区扩大，出现靶形红细胞和红细胞碎片，网织红细胞正常或增高，脾功能亢进时，白细胞和血小板减少。(2)骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。(3)红细胞渗透脆性明显降低：(4)首诊时血红蛋白电泳显示HbF显著增高，一般达30％～90％，是诊断重型ß地贫的重要依据。HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后3个月左右复查［7］。3区域及家系调查：区域调查示患儿来自地贫高发区域。患儿父母亲外周血象呈小细胞低色素性贫血，血红蛋日电泳呈HbA2含量升高(3.5％～6.0％)；有条件者应进一步通过分子生物学的方法检查证实为ß地贫基因杂合子。4．基因诊断：有条件者应进行基因诊断。可采用限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)连锁分析、PCR-限制酶切法、PCR—ASO点杂交、反向点杂交(PDB)和DNA测序等方法检测ß地贫基因缺陷的类型和位点「8」”。目前世界范围已发现200多种ß基因突变类型，中国人中已发现34种，因此ß地贫的遗传缺陷具有高度异质性，但其中5种热点突变”「9-10」：CD41／42(-TCTT)、IVS-2-654(C→T)、CDl7(A→T)、TATAbox28(A→G)和CD71／72(+A)，约占突变类型的90％。(二)产前诊断在我国地贫高发地区应推广专项婚前检查。如夫妇双方均为ß地贫基因携带者(ß地贫杂合子)，可于妊娠第8～12孕周吸取绒毛，妊娠第16～20孕周抽羊水分离脱落细胞，妊娠第20孕周后抽取脐带血，按上述基因诊断方法检测胎儿是否获得了ß地贫缺陷基因「11」”(三)鉴别诊断本病需与以下疾病鉴别：1．缺铁性贫血：需与发生于婴儿期的重度缺铁性贫血相鉴别。缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据．红细胞游离原卟啉(FEP)升高及血清铁降低，铁剂治疗有良好反应。2．红细胞G-6PD缺乏所致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA)：重型者与重型ß地贫临床表现相似。但CNSHA感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常。3.遗传性球形红细胞增多症：外周血涂片红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加。4.慢性自身免疫性贫血：由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，Coomb’s试验阳性。六、治疗规范性长期输血和去铁治疗是本病最主要的治疗方法，如有HLA相同的同胞供者可选择接受造血干细胞移植，脾切除术为姑息的治疗手段。(一)输血疗法输血目的在于维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，抑制自身骨髓产生的缺陷红细胞「12-13」。（一）输血疗法1.输血计划：研究表明维持Hb90～105g/L才能基本保证患儿正常生长发育，允许正常的日常活动，抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在最低限度[14-16][I/A]：。已经确诊为重型ß地贫患儿，推荐：①Hb90/L时启动输血计划：②每2～5周输血一次，每次输浓缩红细胞0.5～1单位／10kg(我国将200m1全血中提取的浓缩红细胞定义为1单位)，每次输血时间大于3～4h；③输血后Hb维持在90～140g/L。2.选择血液制品的原则[17][Ⅱ/B]：①应选择ABO及Rh(D)血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原C、E及Kell相匹配的红细胞制品；②推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞制品；③对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；④避免应用亲属的血液。3.输血反应及处理：①发热反应：反应严重时应立即停止输血，体温较高者需应用物理降温或药物降温。②过敏反应：立即停止输血，并用肾上腺索及地塞米松静脉输注。③溶血反应：立即停止输血，并进行扩容利尿，碱化尿液，保护肾脏。④细菌污染反应：立停止输血，抽取患儿及供者血液行细菌培养；使用抗生索抗感染治疗。⑤循环超负荷：按急性左心衰竭处理，根据患儿情况控制输血量及减慢滴速。⑥降低传染病的感染措施：严格选择供血者。(二)去铁治疗1．铁负荷评估：检测血清铁蛋白是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法「18」[I／A]。血清铁蛋白升高提示铁负荷增加，但需排除感染、肝炎或肝损害。而血清铁蛋白降低提示铁负荷减少．同时也需排除患儿维生素C缺乏所致。建议每3～6个月动态检测一次[V／D]。肝穿刺活检后通过原子吸收光谱学测定肝铁浓度(liverironconcentration,LIC)是评价机体铁负荷状况的金标准「19」[I／A]；该检测方法敏感性及特异性均高，同时还可进行肝组织病理学分析，但为创伤性检查。造血干细胞移植前及年龄大于10岁者建议检测LIC[V／D]。有研究报道应用超导量子干涉设备（superconductingquantuminterference，SQUID)进行肝脏铁负荷评估，也有报道采用核磁共振(MRI)技术进行心脏铁负荷评估，两者均具有无创性及快速性等优点，但需标准化「20-21」[Ⅱ／B]。2.开始去铁治疗的时机和监测：输血次数≥10～20次，或血清铁蛋白1000ug/L「22」[I／A]。去铁治疗后每3～6个月监测血清铁蛋白，当血清铁蛋白1000ug/L可暂停使用铁鳌合剂：V／D]。3.去铁药物：目前临床上应用的铁螯合剂主要包括去铁胺(desfemoxamine，DFO)、去铁酮(defenpne，DFP，L1)和地拉罗司(Deferairox，DFX，ICL670)。（1）去铁胺：去铁胺是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物。其药物代谢半衰期为20～30min，代谢后主要通过尿液排出。用药方法：①配成10％的浓度(5m1注射用水溶解500mg去铁胺)，推荐采用输液泵持续皮下注射，晚上睡觉时使用，每次输注时间8～12h「23」[I／A]。②儿童标准剂量为20～40m/(kg·d)[青春期前剂量不应超过40／mg(kg·d)，防止对骨骼生长的影向]，成人剂量为50～60m/(kg·d)，每周连续应用5～7d「2」[I／A]。③维生素C与螯合剂联合应用可增强去铁胺从尿中排铁的作用，唾前空腹口服维生素C，剂量2～3mg/(kg·d)「24」[Ⅱ／B]。④如血清铁蛋白持续升高或合并严重心脏疾病或骨髓移植前，应连续24h应用去铁胺50～60mg/(kg·d)静脉滴注”。[Ⅱ／B]。治疗指数(毒性指数)=平均每日去铁胺剂量(mg/kg)／血清铁蛋白ug/L。应保持治疗指数0.025，以减少去铁胺毒副作用「26”。[I／A]。注意事项及副作用：①用药前后应监测血清铁蛋白、尿铁。去铁治疗有效时小便常呈橙红色。②去铁胺不能加入血液中一起静滴，以免不能正确分析发热、皮疹等副作用。③皮下注射部位首选腹部，每天应更换腹部注射部位，以助药物吸收。④维生素C可动员铁及氧化代谢并间接影响心肌细胞，在重度铁负荷时不宜使用大剂量维生素C；在停用去铁胺期间也应停止服用维生素C「24」[Ⅱ／B]。⑤去铁胺偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。建议注意检查生长发育及骨发育，定期检测视力及听力[V／D]。(2)去铁酮：去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯台剂。口服给药后于上消化道快速吸收，药物代谢半衰期为3—4h。空腹服药24h可达血药峰浓度，经葡萄糖醛酸化代谢失活，最终主要经尿液排出。有报道对心脏铁沉积有较强治疗作用「27」[I／A]。用药方法：①标准剂量为75mg/（kg·d），分3次口服，每日最大剂量不超过100mg／kg「28」[I／A]。②适用于6岁以上的儿童(中国药品说明书)。注意事项及副作用：①目前维生素C在去铁酮治疗中的联合作用尚未明确，不推荐联台应用。②去铁酮常见的副作用是关节痛(主要是大关节)、一过性的谷丙转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏。③严重的副作用是粒细胞减少症(1.5×109／L)和粒细胞缺乏症(0.5×10×9／L)，建议定期检测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用，若出现粒细胞缺乏症则从此禁用[V／D]。(3)地拉罗司：地拉罗司为一种新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高，药物代谢半衰期8～16h，24h达血药峰值，3d后浓度达稳定状态，代谢后主要经粪便排出。用药方法：①接受10～20次输血治疗后．地拉罗司的常用剂量为20mg／(kg·d)；如患儿铁负荷量高，则其剂量为30mg／(kg·d)；如患儿铁负荷量低，则其剂量为10～15mg／(kg