疼痛中枢机制(李熳)已上传

疼痛的中枢机制基础医学院神经生物学系李熳一、躯体痛觉的初级整合——脊髓背角（一）伤害性感受器传入末梢与背角浅层细胞有突触联系„Rexed把脊髓分为10层。其中I～VII层和X层与感觉传入有关。终止在脊髓的感觉传入纤维„Ⅰ层（Lamina）-Ⅶ，Ⅹ„Aδ--Ⅰ，Ⅴ，Ⅹ„C--Ⅱ„Aβ--Ⅲ--ⅤIIIAβfiberIVVIAδfiberVX„CfiberII痛的脊髓机制脊髓结构I层位于脊髓最背侧，是由薄薄的一层大细胞组成，接受Aδ纤维伤害性传入.,„II层也叫“胶状质”（substantiagelatinosa）,接受C纤维伤害性传入II层„很多细胞是抑制性中间神经元，少数细胞是兴奋性中间神经元.„该区域可以控制背角其它层之间的联系。γ–氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA)神经元.GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质.III-IV接受Aβ纤维非伤害性传入Postganglionicsympatheticneuron„一些V层细胞既接受Aβ纤维非伤害性传入也接受Aδ纤维伤害性传入（二）脊髓背角投射神经元的类型„1.特异伤害性感受神经元(NociceptiveSpecificneurons，NS)主要分布在背角I，Ⅱ层，少量在Ⅴ层，只对伤害性刺激产生反应（皮肤和内脏传入的Aδ和C纤维）。„根据对刺激的反应特点，可把神经元分为仅对伤害性机械刺激产生反应类，和对伤害性机械和热刺激均产生反应类。„这两类神经元的特点是没有或很少有自发放电，外周感受野较小。„另一特点是经过重复刺激神经或伤害性热照射皮肤后，其反应阈值明显降低，出现敏感化。„NS在痛觉的空间定位和分辨感觉的性质中起主导作用。2.非特异伤害性感受神经元---广动力神经元（Widedynamicrangeneurons，WDR）广泛分布在背角Ⅳ～Ⅵ层，在第V层最为集中，在I、Ⅱ、X、Ⅶ和Ⅷ层也有零星分布，能对伤害性刺激和非伤害性刺激产生反应。„这类神经元具有如下特点：可被多种刺激激活，其反应型式依赖于刺激强度。„神经元的外周感受野变异大，而且感受野常呈同心圆式。„刺激外周传入神经可以由A类纤维兴奋引起的短潜伏期短时程的早反应，以及随后由C纤维兴奋引起的长潜伏期长时程的迟反应。重复刺激C纤维可以引起“wind-up”现象，表明该神经元的发放有时间总和作用。„这类神经元的另一特征是会聚现象。非特异伤害性感受神经元在痛强度分辨中起重要的作用。WDR神经元的外周感受野变异大，而且感受野常呈同心圆式.„非伤害性和伤害性刺激伤害性刺激抑制区WDR神经元的会聚现象.相邻神经元向WDR发放兴奋性和抑制性冲动,由WDR整合后将冲动传入上位中枢.由皮肤和内脏传入在WDR神经元的会聚可能就是产生牵涉性痛的原因。3.低阈值神经元（Lowthresholdneurons，LT):分布在背角III～IV层，只对非伤害性刺激产生反应中枢神经系统怎样判断一个刺激为疼痛?„一个可能的理论是：疼痛是由I层和V层的细胞共同传递信号的结果。„V层的细胞提供刺激定位的细节，I层细胞区分该刺激是否是疼痛性的。WDRNSAδ如果I层细胞并未被激活，V层的细胞提供刺激类型和定位的信息就被中枢判断为非伤害性的。WDRAβ„如果I层细胞被激活，刺激就被中枢判断为疼痛。WDRNSNSCAδIIIAβ纤维IVVIAδ纤维VX„伤害性C纤维II痛的脊髓机制脊髓背角神经元投射神经元„非伤害性神经元(LowThreshold)„特异伤害性感受神经元(NoxiousSpecific)„非特异伤害性感受神经元(WideDynamicRange)中间神经元„兴奋性„抑制性伤害性感受神经元的类型非特异性(WDR)特异性(NS)分布IV、V、VII、Ⅱ、V激活多种刺激，Aβ、Aδ、C的传入Aδ、C的传入感受野变异大感受野小，很少自发放电特性两串反应：A-早反应，C-迟反应Wind-up可出现敏感化作用分辨空间定位分辨感觉性质(三)P物质和兴奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递„1.P物质(SP)„SP纤维--Ⅱ„SP受体--Ⅰ,Ⅹ痛的脊髓机制伤害性初级传入递质(SP)P物质及其受体„SP是速激肽家族一员，11肽组成家族成员受体SPNK-1NKANK-2NKBNK-3神经肽K神经肽Y痛的脊髓机制伤害性初级传入递质(SP)将选择性兴奋C纤维的辣椒素作用于外周神经,可在C纤维终止的背角第Ⅱ层诱发SP的释放.2.谷氨酸NMDA受体非NMDA受体(AMPA,KA)浅表痛深部痛皮肤关节\肌肉长时程反应,与SP受体共同介导短时程反应生理与病理状态下刺激与反应的关系机能状态刺激初级传入感觉递质低强度Aβ非痛谷氨酸高强度Aδ\C疼痛谷氨酸\SP低强度Aβ触诱发痛谷氨酸\SP高强度Aδ\C痛觉过敏谷氨酸\SP病理(炎症\神经损伤)正常生理二、疼痛过敏的脊髓整合（一）“Windup”“紧发条”现象：用兴奋C纤维的阈上强度反复刺激外周初级感觉神经或末梢，逐渐出现后角神经元兴奋性增加，后角神经元反应的阈值降低、反应增大，感受野扩大等。（二）Wind-up现象的机理尚不清楚，至少与初级传入末梢释放Glu和SP的相互作用有关。„非伤害性刺激„伤害性刺激A纤维Glu非NMDA受体C纤维SP+GluNK1受体+NMDA受体在生理条件下，非伤害性刺激激活起Glu元产生主要由非A类纤维，引释放，通过非NMDA受体，诱导后角神经NMDA受体介导的EPSP；SP当用兴奋C类纤维的强度重复刺激外周初级感觉神经，引起G1u和SP在脊髓同时释放，激活突触后神经元的配体门控离子通道，特别是NMDA受体，触发Ca2+内流。SPSPCa2+=NONOS三、伤害性信息在脊髓背角的编码与调控„初级传入信息的空间和时间转换主要发生在初级感觉神经元与后角投射神经元之间，并受多种因素的影响。不同类型的初级传入可会聚在同一后角神经元上同时单一的初级传入又可能同时激活不同类型的投射神经元„1.伤害性信息在脊髓背角的编码与调控.WDRNSLTWDR特异伤害性感受神经元低阈值非伤害性感受神经元广动力神经元电生理研究表明，不同类型的初级传入可会聚在同一后角神经元上，同时单一的初级传入又可能同时激活不同类型的投射神经元.2.脑细胞所感受到的不同事件，可能在很大程度上依赖于同时激活的不同类型后角投射神经元的比例和各类神经元的联合活动。WDRNSNS快痛和慢痛分别由Aδ和C纤维介导传入，在后角它们可会聚于不同神经元，其中多数是WDR神经元。很少数是分别单纯接受Aδ或C传入的特异伤害性神经元AδC痛的脊髓机制伤害性信息在脊髓背角的编码伤害性辐射热刺激WDRNS温度感受神经元针刺WDRNS低阈值机械感受器痛的脊髓机制伤害性信息在脊髓背角的编码„被两类不同刺激激活的WDR、LT和NS神经元的不同比例或它们的联合活动，是区别热痛和针刺痛不同感觉性质的必需条件。3.WDR神经元的数量.„刺激痛阈许多WDR神经元被激活疼痛强度的分辨4.伤害性和非伤害性信息的时间总和冲动频率刺激强度WDR神经元激活最简单和最明显的时间因素是冲动频率译码为刺激强度。后角WDR神经元具有发放频率和刺激强度呈正相关的特性。伤害性刺激引起原癌基因在痛觉通路中的表达„存在于神经细胞内的一些即刻早期原癌基因如c-fos和c-jun参与神经细胞内痛觉信息的传递。„这在方法学上增加了跨突触多级神经元通路研究的新手段，也为研究痛觉的分子机制开辟了新途径。„伤害性刺激引起大鼠Fos免疫阳性反应的细胞主要集中在背角的I、Ⅱ和V层，而非伤害性传入终末的Ⅲ、Ⅳ层很少有标记细胞.四伤害性信息传递的脊髓节段性调节（一）Melzack(1965):闸门控制学说.无髓鞘的初级传入细纤维有髓鞘的初级传入粗纤维背角投射神经元（T细胞）胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）A和C传入均可激活T细胞活动，但对SG细胞的作用相反，A传入兴奋SG细胞，C传入抑制SG细胞的活动。组织损伤引起C纤维的紧张性活动使闸门打开。轻揉皮肤等刺激兴奋A纤维传入，导致SG细胞发生兴奋而关闭闸门。痛的脊髓机制闸门控制学说（1965）„闸门控制学说的核心：脊髓节段性调制，其间SG神经元起着关键的闸门作用。„节段性调制的神经网络：由初级传入的A和C纤维、背角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成。改进的闸门学说:“闸门”也受脑干下行冲动的调制。改进闸门控制学说（二）阿片肽能神经元在脊髓节段性痛调制中起重要作用„1973年证明吗啡是通过与神经细胞的特异膜受体结合而发挥生理作用。„1975年发现了脑内的内源性阿片肽。从此开始了阿片肽作为痛觉信息加工的神经递质研究的新纪元。„受体G-蛋白偶联受体.„1.Mu(μ)受体„2.Delta(δ)受体„3.Kappa(к)受体„μ型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。„Beta-内啡肽Leucine-enkephalinMethionine-enkephalinDynorphinADynorphinBEndomorphin-1Endomorphin-2δμμ,4000δ,15000ккμ=δ阿黑皮素系统脑啡肽系统强啡肽系统μ受体-内吗啡\β-内啡肽δ受体-脑啡肽\β-内啡肽κ受体-强啡肽β-内啡肽ACTH内阿片肽受体„μ型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。„脊髓椎管内微量注入吗啡或阿片肽可以通过突触前和突触后抑制机制产生镇痛。„阿片肽通过减少钙离子内流使DRG神经元动作电位的时程变短，对初级传入末梢也可产生相似的作用，使递质释放减少，产生突触前抑制。阿片肽增加背角神经元的钾电导，使膜超极化，产生突触后抑制，从而降低伤害性感觉传入引起的背角神经元的EPSP的幅度。„由于在背角尚未能证明阿片肽能轴突与初级传入C末梢存在轴-轴型突触，因此阿片肽参与痛觉调制的突触前抑制，可能是通过非突触方式经“容积传递”弥散到突触前末捎上与阿片受体结合而发挥作用。+--痛的脊髓机制伤害性初级传入在脊髓的调制五、伤害性信息的上行传导径路.„STT:脊丘束SRT:脊网束SMT:脊-中脑束SCT:脊颈束PSDC:背柱突触后纤维束伤害性信息的上行传导径路„脊丘束（STT）是一条重要通路„脊网束（SRT）„脊-中脑束（SMT）„脊颈束（SCT）„背柱突触后纤维束（PSDC）（一）脊丘束（STT）是一条重要通路„组成：后角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受神经元的轴突„递质：SP、ENK、VIP、CCK、CGRP、5-HT、强啡肽、甘丙肽等投射：丘脑腹后外侧核（VPL）、丘脑腹后复合体（PO）、内髓板核群（CL、pf）、中线下核（submedian）痛的脊髓机制伤害性信息的上行传导径路脊网束（SRT）„组成：SRT由Ⅴ、ⅤⅡ、VIII、X和少量I层的神经元轴突，外周皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏广泛的传入会聚于脊网束神经元„投射：延脑和桥脑网状结构（二）痛/温度觉传导通路和触觉/本体感觉传导通路的区别.脊髓丘脑束背柱-内侧丘系触觉通路痛觉通路神经末梢特殊结构游离神经末梢传入纤维有髓Aβ纤维有髓Aδ,无髓C纤维速度快慢联系后角部位后角深层胶状质(SG)通路先上行,后交叉背柱-内侧丘系先交叉,后上行脊髓丘脑束„1环层小体：属快适应感受器，感受野大。„主要对触动和吹动，尤其是振动皮肤的刺激进行编码。环层小体是一个约1mm直径的洋葱样多层囊样的结构，位于真皮深处，插入囊内的Aβ纤维是真正的感受器结构。„2Meissner触觉小体：属快适应感受器，感受野小。„主要对刺激强度的变化率进行编码。„Meissner小体位于皮肤的表皮下，也有一个小囊，伸入其中的Aβ纤维末梢是真正的感受器结构，当Meissner小体上方皮肤的小区域变形时，就可受到刺激，故其感受野小而且边界清楚。„3Merkel感受器：属慢适应感受器，感受野小。„主要对刺激的部位进行编码。Merkel感受器位于表皮内，是皮肤中唯一的、不以神经末梢为感受器的机械感受器。是由一群含有囊泡的感受器细胞组成，它们与一根感觉神经纤维（Aβ）的末梢分支构成突触联系