第八章-化学合成药物的工艺研究

有机化学教研室黄淮学院化学化工系第八章化学合成药物的工艺研究第一节药物合成工艺路线的评价与选择第二节化学药物合成工艺的实验室研究化学制药工艺学例如：解热镇痛药扑热息痛的合成OHNH2+CH3COOHOHNHCOCH31、以对硝基苯酚为原料Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高OHNO2OHNH22、以苯酚为原料收率80～85％用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题OHOHNONaNO2,H2SO4OHNH2Na2SOHOHNH2Pd/CN2ClNaOHHONN原料易得，收率高（95～98%）钯碳价格昂贵，成本高3、以硝基苯为原料铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤催化加氢：反应选择性问题电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（73％），电解设备要求高。OHNHOHOHNH2还原重排加热第一节药物合成工艺路线的评价与选择一、药物合成工艺路线的评价标准理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。二、药物合成工艺路线的选择1、原辅材料的供应选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。对于准备选择的合成路线，原辅材料的成本和总成本，进行经济核算。单耗：生产单位质量产品所需要的各种原料的质量。成本：生产单位质量的产品所需要的各种原料的费用之和。成本iiMW2、反应类型的选择一个化学药物的制备常可以采用不同的工艺路线，不同工艺路线又可以由不同的化学反应来组合，比如在芳环上引入甲酰基。相同的母核，引入基团时可选用不同的反应类型。“平顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动对收率影响不大的反应，叫~。“尖顶型”反应：最佳收率时，反应条件稍有波动，对收率的影响明显的反应，叫~。在选择工艺路线时，一般选用平顶型反应。化学制药工艺学3、合成步骤、操作方法与收率路线一：路线二：串联反应汇聚反应若两条路线各步收率一样，则汇聚反应优于串联反应另外在各步反应中还要考虑到操作的工序问题，有的反应从反应式看来步骤很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐为原料，生产糖精钠的生产工艺路线较长，先后有九个化学反应，但经过改革后采用“一锅炒或一勺烩”几步合并，工序大大减少，缩短工时，收率提高。例如：糖精钠的合成COCOONH4OH,NaOH0~70CONaOCONH2ONaOCl,CH3OH-12~40COCH3ONH2NaNO2,H2SO4,HCl20COCH3ON2.HSO4COCH3ON2.HClor胺化降解酯化重氮化SO2,CuSO48~29COCH3OSO2HCl2,甲苯30COCH3OSO2ClNH4OH90COSO2N.Na.2H2OCOSO2N.NH4HCl,甲苯pH1COSO2NHNaHCO3pH7置换氯化胺化酸析成盐工序1：胺化、降解、酯化工序2：重氮化、置换、氯化工序3：胺化、酸析工序4：成盐操作工序的繁简牵涉到设备投资和厂房建筑方面的问题，因此工序越简单越好。第一节药物合成工艺路线的评价与选择如：用对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因：NO2COOHHOCH2CH2N(CH3)2NO2COOCH2CH2N(CH3)2NH2COOH1.HO(CH2)2N(CH3)22.HClNH2COOCH2CH2N(CH3)2.HCl1.Fe/HCl2.HCl还原酯化还原4、单元反应次序安排和合成步骤改变路线1优于路线2：路线1中对硝基苯甲酸分子中因硝基为吸电子基，酯化反应活性较2中对氨基苯甲酸大。2中中间体为固体，使产物与铁泥不易分开。第一节药物合成工艺路线的评价与选择原料中间体产品路线1：路线2：10%90%90%10%路线1优于路线2，路线2原料浪费小，但中间体浪费大，不合算。经济原则：收率低的放前面顺序问题：5、技术条件与设备要求高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等成本、生产率、劳动保护、环境保护技改当合成路线中有些化学反应需在高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等条件下进行时，需要考虑到设备和衬质的来源，使反应在较易实现的条件下进行。如：OCH2ClOCH3该反应涉及到腐蚀问题，实验室研究时可在玻璃仪器内挂一块与厂里设备相同材质的样品考查。第一节药物合成工艺路线的评价与选择6、安全生产与环境保护在比较、选择药物各条工艺路线时，不仅要考虑技术是否先进、经济合理、还要安全生产与“三废”防治，尽量不用或少用易燃易爆和有毒的物料，同时还要考虑中间体是否有毒。如必须采用有毒物质则要考虑安全技术措施，必要时还要拟订实验研究计划。为了确保安全生产和操作人员的安全和健康，必须认真贯彻执行国家关于环境保护的政策和规定。搞工艺的三分之一的时间用在安全生产和环境保护方面。第二节化学药物合成工艺的实验室研究根据初步选定的路线和操作方法，一般先用较纯的化学试剂为原料进行实验室研究，这样可以排除由于原料中的杂质而影响反应的正常进行。目前我国药品规格一般规定有：一级：即保证级试剂（G•R）；二级：分析试剂（A•R）；三级：化学纯试剂（C•P）；四级：实验试剂（L•R）；另外还有工业品（T•P）。实验室用得最多的是A•R和C•P级。化学反应的内因和外因一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决定。化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。药物生产工艺研究的八个重大课题：1)配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂化学反应的介质、溶剂化作用3)催化酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。4)能量供给化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。8)安全和三废处理研究反应条件的方法药物的生产工艺是各种化学单元反应和化工单元操作的有机组合和综合应用。在工艺研究中研究的是化学反应条件对反应的物质性能起作用的规律性。在研究反应条件的影响时，一般从个别条件开始，如：在温度、压力和配料比等条件固定不便时，研究反应时间对收率的影响；或在反应时间、温度和压力等条件固定的不变时，研究原料配比对收率的影响等等。为了减少实验次数，通常采用数理统计学中的正交设计法、均匀设计法来安排实验和处理数据，以取得最佳的工艺条件，即有效地控制反应朝着正反应方向进行，尽快地加速正反应。以最短的时间和最少的原料获得最多的产品。对于一个有机反应来讲除正反应外，不可避免的还有副反应。在生产实践中副反应必须加以控制，尽可能地避免副反应的发生或尽可能使副反应缓慢进行。对副反应本身的规律也要象正反应一样进行研究。针对副反应发生的主要因素进行有效的控制。大部分有机化学反应速度较慢，反应速度是合成药物的主要矛盾。尽快的加速化学反应，不仅能提高设备的生产能力和缩短生产周期，更重要的是大大地降低了由于这个或哪个因素而发生副反应的可能性。影响反应速度的因素可归纳为：配料比、浓度、温度、溶剂、催化剂等、这些因素均是实验室研究的主要对象。1、反应物浓度基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。一、反应物的浓度与配料比伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。CBrHHR+慢CBrOHRHHδ-δ-OHCHHR+快过渡态Br-OH-]][[][22OHZRCHkdtZRCHd叔卤代烷的碱性水解：R3CZ慢R3C++Z-R3C+R3C+++OH-H2O快快R3COHR3COH+H+CZRkdtCZRd33第二节化学药物合成工艺的实验室研究化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。hHgGbBaA第二节化学药物合成工艺的实验室研究质量作用定律—当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：bBaAACkCdtdC（1）单分子反应如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。kCdtdC/（2）双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等BACkCdtdC/（3）零级反应若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。kdtdC/（4）可逆反应CH3COOH+C2H5OHCH3COOC2H5+H2Ok1k2t0CACBtCA-xCB-xxx正反应速度＝k1[CA-x][CB-x]逆反应速度＝k2x2dxdt=k1[CA-x][CB－x]-k2x2（5）平行反应平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。35％65％ClClNO2ClNO2+HNO3++H2OH2Ok1k2氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt212121))(())((kkyxkkdtdydtdxyxbyxakdtdyyxbyxakdtdx一般情况下，反应物浓度↗，反应速率↗，设备能力↗，溶剂用量↘；副反应速率↗。如依达拉奉的合成中：NHNH2+H3CCH2OC2H5OOCHNNCCHH3CO+C2H5OHH2O+CH2OC2H5ONNH2NNH2H2O+2、配料比当反应物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。例如：磺胺类药的关键中间体对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）是由乙酰苯胺和氯磺酸作用而得。从反应历程了解到，氯磺化反应基本上是分两步进行的。NHCOCH3NHCOCH3SO2OHHOSO2ClNHCOCH3SO2ClHOSO2ClH2SO4HOSO2Cl（少量）（大量）从副反应来看，氯磺化的副反应很多，其中影响ASC产量的主要因素是硫酸的存在。硫酸的存在降低了氯磺酸的浓度并与ASC作用将其转变为相应的磺酸。同时硫酸还可与中间产物乙酰氨基苯磺酸作用而将磺酸基代替乙酰基。因此，增加氯磺酸的投料量，可以大大降低硫酸在反应液中的浓度，从而减少副反应。NHCOCH3NHCOCH3SO2OHNHSO3HSO2OHH2SO4NHSO3HH2SO4副反应在上例中主反应是增加氯磺酸的投料量有利，副反应则可抑制，但并不是氯磺酸越多越好，在生产实践中必须考虑原料的