药理学17第十七章--抗高血压药

第四单元内脏系统药理第十七章抗高血压药123【学习目标】领会抗高血压药的分类和常用的抗高血压药的主要适应证。识别各类抗高血压药的作用机制，主要不良反应和禁忌证。描述抗高血压药的应用原则。高血压是一类以体循环动脉血压升高为主要表现的临床综合征，是常见心血管疾病，发病率高，对人类健康危害大。参照世界卫生组织/国际高血压联盟将高血压定义为：未服抗高血压药的情况下，收缩压≥140mmHg（18.665kPa），或舒张压≥90mmHg（11.999kPa）。绝大部分（90%以上）高血压病因不明，称原发性高血压或高血压病；凡能有效降低血压用于高血压治疗的药物成为抗高血压药（antihypertensive），也称降压药。合理使用抗高血压药不仅可以控制血压，还可以减少心、脑、肾等器官的损伤，降低病死率，提高生活质量，延长寿命。多数高血压患者需长期服药以控制症状，若能配合非药物治疗，如低盐饮食、戒烟限酒、控制体重、改变生活方式等，可取得更好的效果。第一节抗高血压药分类根据抗高血压药作用环节及机理的不同，可分为以下几类：一、利尿降压药氢氯噻嗪二、交感神经抑制药1.中枢性抗高血压药可乐定、甲基多巴2.神经节阻滞药樟磺咪芬、美加明3.去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平、胍乙啶三、肾上腺素受体阻断药1.β受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔2.α1受体阻断药哌唑嗪、特拉唑嗪3.α和β受体阻断药拉贝洛尔四、钙通道阻滞药硝苯地平、尼群地平五、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1.血管紧张素转化酶（ACE）抑制药卡托普利、依那普利2.血管紧张素Ⅱ受体阻断药氯沙坦六、血管舒张药1.直接舒张血管药肼屈嗪、硝普钠等2.钾通道开放药吡那地尔、米诺地尔3.其他舒张血管药吲达帕胺第二节常用抗高血压药一、利尿药氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）【药理作用】氢氯噻嗪降压作用温和、持久、可靠，降压过程平稳，长期应用不易发生耐受性。一般认为利尿药初期降压机制是排钠利尿，造成体内Na+、水负平衡，使细胞外液和血容量减少之故。长期应用利尿药，当血容量及心输出量已逐渐恢复至正常时，血压仍可持续降低，其可能机制如下：①因排钠而降低动脉壁细胞内Na+的含量，并通过Na+-Ca2+交换机制，使胞内Ca2+量减少。②降低血管平滑肌对收缩血管物质如去甲肾上腺素的反应性。③诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。【临床用途】可单用于轻度高血压或与其他降压药合用治疗各类高血压，联合用药可增强降压作用，并防止其他药物引起的水钠潴留。【不良反应】长期应用可降低血钾、钠、镁，增加血中总胆固醇，甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇含量，增加尿酸及血浆肾素活性。大剂量噻嗪类利尿药还可加剧高脂血症，降低糖耐量等。髓袢利尿剂呋塞米、布美他尼主要用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。二、交感神经抑制药（一）中枢性抗高血压药可乐定（clonidine,可乐宁）可乐定为咪唑类衍化物。【药理作用】降压作用中等偏强，降压作用机制较复杂，目前认为主要是激动血管运动中枢延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低，从而产生降压作用。该药的降压机制还涉及激动脑内阿片受体，促进内源性阿片肽的释放；激动外周交感神经突触前膜α2受体及其相邻的咪唑啉受体，通过负反馈抑制去甲肾上腺素的释放。此外，该药还可产生镇静作用及一定的镇痛作用，能抑制胃肠道分泌和运动。【临床用途】较少单独使用，与利尿剂合用有协同作用。常用于其他降压药无效的中、重度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压较为适宜。此外，可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。【不良反应】常见不良反应有口干，因为其作用于胆碱能神经末梢上的α2受体，减少Ach的释放和过量唾液的分泌所致。久用使水、钠潴留，合用利尿药可克服。此外还有镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等，停药后自行消失。少数患者在突然停药后可出现短时的交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压突然升高等，可能是久用后突触前膜α2受体敏感性降低，负反馈减弱，去甲肾上腺素释放过多所致。再用可乐定或用α受体阻断药酚妥拉明能取消之。甲基多巴（methyldopa）甲基多巴的降压作用与可乐定相似，属中等偏强，降压时也伴有心率减慢，心输出量减少，外周血管阻力明显降低。治疗中度高血压，适用于肾功能不良的高血压患者。莫索尼定（moxonidine）莫索尼定是第二代中枢性降压药，优点为对I1咪唑啉受体的选择性比可乐定高，口服吸收好，作用持久，可每日给药1次。降压作用略低于可乐定，因其对α2受体作用较弱，不良反应较可乐定少，无停药反跳现象。主要不良反应有口干、嗜睡等。主要用于轻、中度高血压。（二）神经节阻滞药代表药物有樟磺咪芬（timethaphan）及美卡拉明（mecamyhamine，美加明）。通过阻断交感神经节而降血压，作用快而强。但不良反应多而严重，且易发生体位性低血压和耐受性，目前已基本不用，偶尔用于高血压危象、高血压脑病等危急情况以及外科手术中的控制性降压，以减少手术中出血。（三）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药该类药物主要通过抑制交感神经末梢摄取去甲肾上腺素和多巴胺，耗竭递质而产生降压作用，如利血平（reserpine）及胍乙啶（Guanethidine，依斯迈林）。这类药物不良反应多，目前已不单独使用，仅作为一些传统的抗高血压药复方制剂的成分之一。三、肾上腺素受体阻断药（一）β受体阻断药β受体阻断药除用于治疗心律失常、心绞痛外，也是疗效确切的抗高血压药，主要有普萘洛尔及美托洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔等。普萘洛尔（propranolol）【药理作用】非选择性β受体阻断药，对β1、β2受体都有阻断作用。降压机制目前认为和下列作用有关：①阻断心肌β1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心排出量减少而发挥作用。②阻断肾小球旁器部位的β1受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素血管紧张素系统。③阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2受体，消除正反馈作用，减少NA的释放。④阻断中枢β受体，抑制外周交感神经张力而降压。⑤促进具有扩张血管作用的前列环素等的生成。【临床用途】适用于轻、中度高血压，对伴有心排出量偏高或血浆肾素活性增高者以及伴有冠心病、脑血管病变者更适宜。【不良反应】该类药物长期使用不能突然停药，以免诱发或加重心绞痛。支气管哮喘、严重左心室衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。美托洛尔（metoprolol）和阿替洛尔（atenolol）两药降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏β1受体有较大选择性，对支气管的β2受体影响较小。口服用于各种程度的高血压，降压作用持续时间较长，每日服用1～2次，作用优于普萘洛尔。（二）α1受体阻断药降压机制为选择性阻断突触后膜α1受体，扩张血管，血压下降，对突触前膜α2受体无影响，降压时不引起反射性心率加快。长期应用有一定的降血脂作用。哌唑嗪（prazosin）【药理作用与临床用途】降压作用中等偏强，用于轻、中度高血压及伴有肾功能障碍者，重度高血压需合用利尿药或β受体阻断药，也用于嗜铬细胞瘤的治疗。【不良反应】有首剂现象（首次用药90min内出现体位性低血压、心悸、晕厥、意识消失），用药数次后这种现象可消失。若首次剂量减为0.5mg，在临睡前服用可避免其发生。其他不良反应有眩晕、疲乏、鼻塞、口干、尿频、头痛、嗜睡及胃肠道反应等，一般毋须停药。同类药物还有特拉唑嗪（terazosin）、乌拉地尔（urapidil）等。特拉唑嗪还可以降低前列腺及膀胱出口平滑肌的紧张度，可用于良性前列腺肥大。（三）α、β受体阻断药拉贝洛尔（labetalol）【药理作用】阻断β1受体的作用比阻断β2受体作用略强，对α1受体作用弱，对α2受体无作用。阻断β受体，心率减慢、心肌收缩力减弱、血压下降。阻断α1受体，血管扩张，外周阻力降低，心脏前、后负荷降低。【临床用途】用于各型高血压及高血压伴有心绞痛的患者。静脉注射可以治疗高血压危象、妊娠期高血压、嗜铬细胞瘤、麻醉或手术时的高血压。【不良反应】该药收缩支气管作用较普萘洛尔为轻，但仍可诱发支气管哮喘。由于α1受体阻断作用，可产生体位性低血压。头皮刺麻感是该药的特殊反应，其他尚有胃肠道反应、头痛、乏力、皮疹和过敏反应。卡维地洛（carvedilol）主要适用于轻中度高血压或伴有肾功能不全、糖尿病的患者。四、钙通道阻滞药该类药物的基本作用是抑制细胞外Ca2+的内流，使血管平滑肌细胞内Ca2+浓度降低，导致血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。但在降压的同时可反射性导致交感神经兴奋。优点是降血压时并不降低重要器官的血流量，不引起脂质代谢及葡萄糖耐受性的改变。代表药物主要有硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。硝苯地平（nifedipine）【体内过程与药理作用】口服30～60分钟见效，持效3小时，t1/2约3～4小时。【临床用途】各型高血压，可单用或与利尿药、β受体阻断药、ACEI合用，以增强疗效，减少不良反应。若使用该药的控释剂或缓释剂，减少血药浓度波动，可降低不良反应的发生率，延长作用时间，减少用药次数。【不良反应】一般较轻，常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿。踝部水肿系毛细血管前血管扩张所致，非水钠潴留。该药的短效制剂有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血压患者慎用。临床有硝苯地平的长效制剂应用。尼群地平（nitrendipine）尼群地平作用、用途与硝苯地平相似，对血管平滑肌松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和持久。不良反应与硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或减量。氨氯地平（amlodipine）该药起效缓和，渐进性降压，由血管扩张引起的头痛、面红、心率加快等症状不明显。口服吸收好，生物利用度高，t1/2长达40～50小时，每日只需服药一次，降压作用可维持24小时，血药浓度较稳定，可减少血压波动造成的器官损伤，用于治疗各型高血压。五、血管紧张素转化酶抑制药该类药物降压机制主要涉及：①抑制血管紧张素I转化酶（ACE），减少AngⅡ形成，从而取消AngⅡ收缩血管、促进儿茶酚胺释放的作用。②ACE又称激肽酶Ⅱ，能降解缓激肽等，使之失活。抑制ACE，可减少缓激肽降解，提高缓激肽在血中的含量，进而促进一氧化氮（NO）及前列环素（PGI2）的生成，增强扩张血管效应。③抑制AngⅡ生成的同时，可减少醛固酮分泌，有利于水、钠排出。其特异性扩张肾血管作用也有利于促进水、钠排泄。该类药物的作用特点为：①降压时不伴有反射性心率加快，对心排血量没有明显影响。②可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚心肌重构。③能增加肾血流量，保护肾脏。④能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变。⑤久用不易产生耐受性。卡托普利（captopril）【药理作用与临床用途】中等强度降压，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，同时可以增加肾血流量。用于各型高血压，降压作用与血浆肾素水平相关，对血浆肾素活性高者疗效较好，尤其适用于合并有糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死的高血压患者。重型及顽固性高血压宜与利尿药及β受体阻断药合用。【不良反应】发生率较低，主要不良反应有低血压（2%），见于开始剂量过大时，应从小剂量开始试用。可致高血钾、血管神经性水肿。肾功能受损，对肾血管狭窄者更甚。咳嗽，为刺激性干咳，可能与肺血管床内的激肽及前列腺素等物质的聚积有关。久用可致血锌降低而引起皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发等。补充Zn2+可望克服。禁用于伴有双侧肾动脉狭窄、高血钾及妊娠初期的患者。依那普利（enalapril）作用机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍，降压作用强而持久，主要用于高血压，对心功能的有益影响优于卡托普利，其他不良反应与卡托普利相似。赖诺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等的共同特点是长效，每日只需服用一次。作用及临床用途与依那普利相似。六、血管紧张素Ⅱ受体阻断药血管紧张素Ⅱ受体（AT）主要有AT1和AT2两种亚型。AT1主要分布在心血管、肾、肺及神经，对心血管功能的稳定具有调节作用。AT2主要分布