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中药新药研发选题和设计的几个关键环节山西医科大学药学院李青山1、注册药物分类及说明•1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。•2、新发现的药材及其制剂。•3、新的中药材代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内己上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。•8、改变国内己上市销售中药、天然药物剂型的制剂。•9、己有国家标准的中药、天然药物。2、在立项选题时要注意的几个问题(1)临床需要和用药合理原则•在新药研究开发立项时,既要考虑其临床的必要性和迫切性,又要必须考虑到剂型的合理性。(2)市场需求原则•市场需求是新药研究开发的根本动力(3)切实可行原则(4)创新性原则(5)科学性与合法原则•科学性体现在实验设计上:特别是在工艺设计和各项研究的方法学研究上;•合法性3、制备工艺的研究•制备工艺的研究,是基础,也是成败的关键环节之一3.1原料前处理3.1.1原料的鉴定与检验•鉴定与检验的依据•对特殊药材(毒性药材、来自濒危物种的药材)的要求3.1原料前处理3.1.2药材的炮制与加工•净制•切制•炮炙•粉碎3.2剂型选择依据剂型是药物使用的形式,剂型不同,其载药量、释放药物成分的条件和方式也不一致,在体内的运转过程亦不同。因此,应根据临床需要,科学地、客观地选择剂型;由于中药制剂多为复方组成,成分复杂,各类成分性质各异,溶解性、化学稳定性、体内运转过程以及吸收、代谢、分布、排泄情况皆不相同,以致剂型对以上情况均有直接影响,因此,应根据不同处方、不同药物、不同有效成分选择不同剂型:此外,还应结合生产、贮藏、运输、应用方便等要求,尽可能选用新剂型、充分发挥各类剂型的特点。1、临床需要由于病有缓急,证有表里,须因病施治,对证下药,因此,对剂型的要求也各不相同.•2药物性质•有些药物本身性质要求制成适宜的剂型才能应用。例如天花粉蛋白是从中药天花粉中提取并精制得到的一种结晶物,用于中期妊娠、死胎等的引产,具有使用方法简便、疗效高、出血少等优点,该中药只有经提取精制,深部肌肉注射一定剂量才显效、而中药天花粉药材水煎液口服并无引产的药效。八味丸治疗糖尿病用药材粉末丸剂有效,而水浸膏无效,与该丸中主要药味之一的山茱萸所含齐墩果酸、熊果酸在水中不能溶出有关。•3用药对象•用药剂量•药物的安全性•其他因素3.3工艺研究的评价方法•化学方法•生物学方法《中药新药药学研究指南》(1993年)•分析处方的内容和各药味间的关系,参考各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果,根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质结合剂型制备上的要求,进行提取和制剂的工艺路线设计和筛选《中药新药药学研究指南》(1993年)•对提取效果的评价,不宜单纯用浸膏中总固体量作为评价指标,因总固体量的高低往往并不代表提取效果的优劣,可采用处方内某药味的指标成分在浸膏中的总量作为评价指标。《中药新药药学研究指南》(1993年)•应根据药物性质选用不同的浓缩方法•应根据药物所含有效成分或有效部位的理化性质选择不同的精制方法•根据药物性质不同选用不同的干燥方法可测定某药味指标成分的含量作为干燥物质量的评价指标《中药新药药学研究指南》(1999年)•工艺设计应根据方剂的功能、主治,通过文献资料的查阅,分析每味中药的有效成分与药理作用;结合临床要求与新药类别、所含有效成分或有效部位的理化性质,选择适宜的提取方法,设计合理的工艺路线。《中药新药药学研究指南》(1999年)•采用准确、简便、具代表性可量化的综合性评价指标与方法,优选合理的提取工艺技术条件。•考查纯化精制方法各步骤的合理性几所测成分的保留率/•应以浓缩干燥物的收率及指标成分含量评价工艺过程的合理性与可行性。3.4评价工艺的要素有效成分、指标成分•评价工艺路线•评价工艺参数•转移率评价工艺的要素指标成分的选择•应与药理作用相吻合•应可能兼顾其他成分•检测方法较成熟3.5提取工艺研究•为了达到疗效高、剂量小的要求,除少数情况可直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取,提取工艺研究可从以下几方面进行•1、药材的鉴定与前处理•中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础,投料前原料药材必须经过鉴定,包括真伪鉴定和优劣鉴定,符合法定标准与处方要求者方能使用。老中医开方子,有的药味品种、产地不分,如南北五味子,野葛和粉葛,青翘和老翘等,但科研开发则必须固定品种,规定主产地。•此外,还应根据方剂对药性的需要,依照《中华人民共和国药典》、《中药材炮制规范》的规定,对药材进行净选、切制、炮制、粉碎等加工处理。炮制方法如为药典、各省、自治区的炮制规范,不需进行过多说明,如自己制定的炮制方法,应提供炮制目的和方法的依据,炮制成品要有质量标准,同时要考虑大生产的可行性。例如有一药厂所用红参用人乳炮制,产品效果特好,但在大生产中却不可行,后进行•提取工艺路线的设计:方法选择要有依据。要按照科学性、先进性及生产中可行性的原则进行设计。中药成分复杂、药效各异,组成复方并非简单相加,因此对复方中药一般应复方提取(但不要造成束缚)。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治,通过文献资料的查阅,分析每味中药的有效成分与药理作用,结合临床要求与新药类别,根据有效成分或有效部位及其理化性质、提取的原理,结合剂型制备上的要求,选择适宜的溶剂和提取方达,设计合理的工艺路线,简明列出工艺条件与主要技术参数,并要求提供提取工艺设计的依据。•技术条件的确定3.6分离与纯化工艺研究•分离与纯化工艺包括两个方面:一是将药液与药渣及其可见微粒分离•二是将无效和有害组分除去•常用的分离方法•常用的纯化方法•方法选择的依据•技术条件的确定3.7浓缩与干燥工艺研究•浓缩与干燥是分离溶剂与溶质的过程,应根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素,优选方法与条件,使达到一定的相对密度或含水量。并应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量,评价本工艺过程的合理性与可行性。•浓缩方法,如减压浓缩、薄膜浓缩(离心式、•外循环式、强制循环式)等浓缩时的药液温度和受热时间的长短对药效均有影响,因此在制•备工艺中宜规定浓缩的方法和温度。如在浓缩过程中因升温过高或药液流动小使在锅壁结•焦,将影响浓缩液质量,可用测定浓缩液中水不溶物量占总固体量的高低作为浓缩液质量•的评价,浓缩物应有适当的质量控制要求,如测定相对密度或其总固体量,或某药物指标•成分的量等。•干燥方法,如真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等方式,在干燥过程中温度对药品的质量影响较大,应在工艺中规定方法和温度及干燥程度,可测定干浸膏中水不溶物量及某味药指标成分的含量作为干燥物质量的评价指标。•常用的浓缩方法•常用的干燥方法•方法选择的依据•技术条件的确定3.8制剂成型性研究制剂成型性研究应在提取工艺技术条件稳定与半成品质量合格的前提下进行,包括制剂处方设计与制剂成型工艺设计研究两方面•1、制剂处方设计•这是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂•处方的过程。原则上,应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料理化学性质及其影•响因素,然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点,建立相应的评价指标与方法,有针对•性地筛选辅料的种类与用量。•制剂处方量应以1000个单位(片、粒、g、m1)计,并写出辅料名称及用量,明确制剂分剂量与应用剂量确定的依据,最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果(数据)与结论等研究资料。•制剂处方设计制剂处方量应以1000个制剂单位计辅料品种及用量的确定制剂分剂量与使用量的确定2、制剂成型工艺研究•制剂成型工艺是将半成品与辅料进行加工处理,制成剂型并形成最终产品的过程。一般应根据物料特性,通过试验选用先进的成型工艺路线,并处理好与制剂处方设计间的关系,筛选各工序合理的物料加工方法与方式,应用相应的先进成型设备,选用适宜的成品内包装材料,同时提供详细的成型工艺流程、各式序技术条件试验依据等资料。3.9中试研究•药理毒理、稳定性研究和临床研究须为中试产品;通过中试使工艺一步到位。中试研究•目的•中试目的:中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善,是保证制剂“制法’’达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用的样品,应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。•规模:应为制剂处方量的10倍以上。•批次:应提供至少三批中试样品。•须提供的数据:•应提供至少三批中试生产数据,包括原料量、半成品量及质量指标、辅料用量、成品量及成品率等,以及提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果4、质量标准研究研究的技术要求4.1名称•汉语拼音按制剂命名原则制定4.2处方•名称书写规范•药味排列有序•处方量以出成品1000单位计4.3制法•写出全过程•列出关键技术条件•控制半成品质量4.4性状•剂型•药品色泽、形态、气味等4.5鉴别•常用鉴别方法•显微鉴别:主要针对细粉入药的制剂•理化鉴别•薄层鉴别•其他鉴别方法•数量4.6检查•制剂通则规定的项目•毒性成分•重金属、砷盐•其他•新剂型4.7浸出物测定•应有针对性和质控意义4.7含量测定•测定对象•测定方法•方法学考察•含量限(幅)度的制定•含量限度低于万分之一•注射剂的含量限度4.9功能与主治、用法与用量注意4.10规格•重量•装量4.11贮藏5稳定性研究•初步稳定性试验•稳定性试验•加速稳定性试验•影响因素试验高温试验高湿度试验强光照射试验6、对照品研究技术要求化学对照品•中检所提供的对照品说明批号、类别•其他途径获得的对照品原料及制备方法结构确诊的有关文献、参数、图谱纯度检查含量对照药材•品种鉴定已有国家标准的中成药和天然药物制剂注册技术要求(即仿制学)•处方、制法、制成总量与被仿药品一致•质量标准有所提高•加速稳定性试验申报资料的整理综述资料•1.药品名称•2.证明性文件•3.立题目的与依据•4.对主要研究结果的总结与评价•5.药品说明书样稿、起草说明书及参考文献•6.包装、标签设计样稿药学研究资料•7药学研究资料综述•8.药材来源及鉴定依据药材来源鉴定依据•9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植技术、产地加工和炮制方法等•10.药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料(方法、数据、图片和结论)及文献资料•11.提供植、矿物标本,植物标本应当包括花、果实、种子等•12.生产工艺的研究资料及文献资料,辅料来源及质量标准•制剂处方•制法•工艺流程图•制备工艺研究•中试生产研究•参考文献•13.确证化学结构或组分的实验资料及文献资料•14质量研究工作的实验资料及文献资料•15.药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质的有关资料•药品标准草案•起草说明•16.样品及检验报告书•17.药物稳定性研究的实验资料及文献资料•18.直接接触药品的包装材料和容器的选择一局级质量标准谢谢!
本文标题:中药新药研发思路和方法浅谈
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