中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-17

合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents第一节合成抗菌药SyntheticAntibacterialAgents一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为磺胺，是一类具有对-氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。这类药物抗菌谱广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。1.磺胺药物的发展第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。在这一时期的药物有：磺胺醋酰（Sulfacetamide）通常用其钠盐，称磺胺醋酰钠磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）磺胺甲嘧啶（Sulfamerazine）磺胺二甲嘧啶（Sulfamethazine，SM2）磺胺噻唑（Sulfathiazole，ST）磺胺异噁唑（Sulfaisoxazole，SIZ）等。磺胺醋酰磺胺嘧啶NN磺胺甲嘧啶NN磺胺甲氧嗪磺胺甲氧嘧啶磺胺地托辛NNOCH3NNOCH3NNOCH3OCH3CH3H2NSO2NHRCH3CORR第二个时期：开始在20世纪50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用。这一时期的药物主要有：磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP），半衰期为37小时，每天只需服一次，又称为“长效磺胺”；磺胺甲氧嘧啶（Sulfamethoxydiazine，SMD），半衰期为36小时；磺胺地托辛（Sulfadimethoxine），半衰期为40小时；磺胺多辛（Sulfadoxine），半衰期为150小时，只需每周服用一次，称为“周效磺胺”；磺胺甲噁唑（Sulfamathoxazole，SMZ），半衰期为11小时，抗菌作用比较强，抗菌谱广。2.磺胺类药物的构效关系1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。4）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。3.抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。在研究一系列2，4-二氨基嘧啶类化合物时，发现乙胺嘧啶（Pyrimethamine）能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的4-氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。当其5位为3，4，5-三甲氧基苄基取代时，得到甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3~4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1：1时增效最显著。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2美替普林（Metioprim）R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林（Brodimoprim）R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林（Tetroxoprim）4.磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制NNH2NOHNNHCH2OPOHOHOPOHOHOH2NSO2NHRH2NCOOHNNH2NOHNNHCH2NHSO2NHRNNH2NOHNNHCH2NHCO2HHO2CCHH2CNH2H2CCH2OOHNNH2NOHNNHCH2NHCONHRH2NCONHRDHFRNNH2NOHNNCH2NHCONHR二氢叶酸NNH2NOHHNNHCH2HNCONHR'R'=CHCO2H(CH2)2CO2HNNH2NOHNNHCONHR'NH2四氢叶酸DHFR磺胺药物作用部位TMP作用部位DHFSDHFS叶酸辅酶F伪二氢叶酸磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸(eseudodihydrofolicacid)，从而抑制细菌的生长繁殖。SSO2NH2RNOONCHHHOO0.24nm0.69nm0.23nm0.67nm磺胺类药物对氨基苯甲酸本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11小时，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5：1比例配伍，这种复方制剂被称为复方新诺明，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。H2NSNHONCH3OO磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole，SMZ）磺胺甲噁唑的合成COOC2H5COOC2H5+CH3COCH3(1)C2H5ONa(2)H+CH3COCH2COCOOC2H5H2NOH.HClCOHH3CCOOC2H5NOH-H2ONOH3CCOOC2H5NH4OHNOH3CCONH2NOH3CNH2NaOClNaOHH3COCHNSO2ClNaHCO3H3COCHNSO2NHNOCH3NaOHH2NSO2NNOCH3NaHClH2NSO2NHNOCH3本品与磺胺类药物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的抗CH3ONa菌作用。NNOCH3H3COH3CONH2NH2甲氧苄啶（Trimethoprim）甲氧苄啶的合成NNOCH3H3COH3CONH2NH2OCH3H3COOCH3OCH3CH3OCH2CH2CNCH3ONaH3COH3COH3COCHCCNCH2OCH3CNH2H2NNHHNO3CH3ONa3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制备方法一：OHOHCOOHHONaOH(CH3)2SO4OCH3OCH3COOHH3COCH3OHOCH3OCH3COOCH3H3CONH2NH2.H2OOCH3OCH3CONHNH2H3COK3Fe(CN)6NH4OHH3COOCH3OCH3CHO方法二：OHOCH3CHOBr2HAc,HBrOHOCH3CHOBrCu,NaOHOHOCH3CHOHONaOH(CH3)2SO4H3COOCH3OCH3CHO二、喹诺酮类抗菌药（AntimicrobialQuinoloneAgents）喹诺酮类(quinolones)抗菌药物是一大类具有1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸结构的化合物。研究发现除喹啉酮以外的一些氮杂喹啉酮亦有抗菌活性，它们共同的基本结构是1，4-二氢-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此这一类药物也可称为吡酮酸类（PyridonecarboxylicAcids）药物。1.喹诺酮类药物的发展按化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类：NNH3CCOOHOCH3NNOOOCOOHCH3NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3萘啶酸类(NaphthyridinicAcides)噌啉羧酸类(CinnolinicAcids)吡啶并嘧啶羧酸(PyridopyrimidinicAcid)喹啉羧酸类(QuinolinicAcids)第一代喹诺酮类药物第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸（NalidixicAcid），1963年作为治疗尿路感染药物上市。NNNNHNH3CCOOHONOCOOHCH3OONNOCOOHCH3OO奥索利酸西诺沙星吡哌酸第一代喹诺酮类药物NClOCOOHCH3NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡哌酸环丙沙星萘啶酸氟甲喹氧氟沙星诺氟沙星第一代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，在Kyorin公司的研究员将在吡哌酸中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（Norfloxacin）。诺氟沙星是第一个氟喹诺酮类药物，6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。NOCOOHCH3FNNH3C第二代喹诺酮类药物培氟沙星依诺沙星氟罗沙星洛美沙星卢氟沙星NNCH3COOHOFNHNNNH3CNFFOCOOHFNFNFOCOOHCH3HNH3CNSNFOCOOHNH3CNSNFOCOOHNH3CCH3NM394诺氟沙星的结构修饰(1)：在诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星(Pefloxacin)，它比诺氟沙星的半衰期长2倍。诺氟沙星的萘啶酮类似物依诺沙星(Enoxacin)与诺氟沙星具有相似的抗菌活性，但其生物利用度明显高于诺氟沙星。在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟原子得到氟罗沙星(Fleroxacin)和洛美沙星(Lomefloxacin)。将1位氮上的乙基用环丙基取代得到环丙沙星(Ciprofloxacin)，它改善了对革兰阳性菌和革兰阴性菌的MIC值，在1987年在美国作为可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市。诺氟沙星的结构修饰(2)：氧氟沙星(Ofloxacin)是保留了第一代喹诺酮