交大医学遗传学课件7

Mitochondrialgenicdisorders定义：突变基因在线粒体DNA上，其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。一、mtDNA的特征二、线粒体基因病的遗传特点三、线粒体基因病一、线粒体DNA的特征1、线粒体的形态和功能（1）形态：线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗线状或颗粒状。（2）功能：线粒体是细胞能量储存和供给的场所。2、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构位于细胞质内，被称为第25号染色体，M染色体，线粒体染色体。含有16,569个碱基对的闭环双链DNA分子。编码37种基因：13种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码顺序。3、nDNA和mtDNA的比较核DNAmtDNA存在部位细胞核细胞质形态双螺旋闭环双链碱基数(bp)3.1x10916569编码基因数3-3.5万个37个基因拷贝数单拷贝成千上万间隔顺序有无突变频率低高（自身无修复机制）mtDNA的复制具半自主性mtDNA基因组所用的遗传密码与通用密码不同二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传(matrilinearinheritance)精卵结合时细胞质的结合是不对等的，在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代。传递突变的母亲可为患者，也可是表现正常的杂质携带者。“遗传瓶颈”现象线粒体基因病系谱2、基因剂量效应一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。如果在某个特定位点上所有这几千个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为纯质(homoplasmy)。但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为杂质(heteroplasmy)（1）一般说，突变的mtDNA的数量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值）（2）突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关，突变mtDNA纯质症状最严重。（一）线粒体基因突变的类型1、碱基突变2、缺失、插入突变3、mtDNA拷贝数目突变三、线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病(Leberhereditaryopticneuropathy,LHON)临床症状：通常在成年期发病（20-25岁）（1）视物模糊（2）几个月之内出现无通性、完全或接近完全的失明（3）通常是双侧受累（4）周围神经退化，如智力障碍（二）常见线粒体基因病基因突变：遗传异质性90％以上的病例中都存在以下3种突变：¾MTND4*LHON11778G→A，约占50-70%（精→组），降低了复合物I关联底物的氧化作用效率¾MTND1*LHON3460G→A，减少了复合物I大约80％的活性；¾MTND6*LHON14484T→C，也降低复合物I的活性2、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征(mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosis,andstroke-likeepisodes,MELAS)临床症状：（1）40岁之前开始出现复发性休克（2）进行性眼外肌无力或麻痹，肌病（3）痴呆、耳聋（4）乳酸酸中毒（5）少数病人出现周期性头痛、反复呕吐基因突变：遗传异质性突变发生在2个tRNALeu基因中的一个上：MTTL1*MELAS3243A→G（80％）呼吸链复合物INADH-普醌氧化还原酶第4亚单位肽链的基因突变：MTND4*MELAS11084A→G3、Kearns-Sayre综合征临床症状：（1）进行性外眼肌麻痹（2）视网膜色素变性（3）耳聋、痴呆、糖尿病右眼左眼四、nDNA突变所致的线粒体病除了mtDNA发生突变会导致各种线粒体病之外，与线粒体功能相关的细胞核基因结构或功能的异常，也同样会导致不同程度的线粒体功能障碍。