阿卡波糖原料和制剂生产关键技术及产业化二-浙江科技厅

 一、项目名称：阿卡波糖原料和制剂生产关键技术及产业化二、推荐单位：浙江省科学技术厅 三、拟申报奖种： 国家科技进步奖 四、项目简介：糖尿病高发是中国重大的公共卫生问题之一。阿卡波糖属假糖类糖苷酶抑制剂药物，是我国II型糖尿病防治的昀大口服药品种，工业生产全部采用微生物发酵法。由于存在阿卡波糖生物合成途径复杂、代谢产物结构类似物多、假糖类物质流动性差等问题，其菌种选育、发酵调控、产物纯化、固体制剂制造等技术开发难度极大，阿卡波糖原料和制剂生产技术被视为衡量一个国家糖苷酶抑制剂类药物制造水平的重要标志。一直以来，核心技术难以突破，全球阿卡波糖技术和市场长期被国际制药巨头德国拜耳公司垄断，我国阿卡波糖药品依赖进口。项目攻克了阿卡波糖原料和制剂规模化生产的技术难题，创建了系列关键技术，成功实现了阿卡波糖原料和制剂产业化生产，打破了国外垄断。项目首创了低能氮离子束注入和化学复合诱变游动放线菌技术，结合自行构建的阿卡波糖产生菌高通量筛选模型，从海量突变株中选育出具有自主知识产权的阿卡波糖高产菌株，实现高效育种；创建了连续变速补料发酵新技术，实现阿卡波糖的高强度生物合成，发酵单位高达8000μg/mL以上，远高于已有文献报道发酵水平；首创了低温预处理-层析阿卡波糖分离纯化技术，大幅减少分离步骤，产物提取总收率高达60%以上，产品品质符合欧洲药典标准；创新了片剂处方，阿卡波糖药物组合物流动性显著增强，提高了阿卡波糖片成型性、稳定性和品质。2005年，项目整体技术在华东医药股份有限公司、杭州中美华东制药有限公司应用实施，建成年产20吨阿卡波糖原料（2013年生产线产能扩建至50吨原料/年）和10亿片阿卡波糖片生产线，生产规模国内昀大，主要技术经济指标优于国内外同类技术。阿卡波糖原料国内市场占有率昀大，并大量出口；阿卡波糖原料生产通过美国FDA认证。片剂“卡博平”大规模临床应用，使用量占国产产品国内份额的90%以上；阿卡波糖片获得欧盟EU-GMP认证证书。近三年项目产品新增销售收入逾19亿元。项目提出并参与制定了我国第一个阿卡波糖药品国家标准，为国家食品与药品监督管理局采用并颁布实施；目前，正积极参与组织2015版《中国药典》阿卡波糖标准制订工作。项目核心技术已申请国家发明专利11项，其中10项已授权，构建了完整的自主知识产权体系。2011年，项目整体技术通过教育部组织和主持的鉴定，领域内知名专家给予了高度评价：该项目“是微生物药物研发、改良并产业化的一个成功范例，整体技术处于国际先进水平”、“产品质量指标达到国际领先水平”。项目技术先后获得2011年度教育部科学技术进步一等奖、2012年度浙江省科学技术一等奖。项目成功开发了阿卡波糖关键生产技术并实施产业化，实现了口服降糖药重大品种的国产化，是微生物药物制造技术的新跨越。国产阿卡波糖制剂的成功上市并大规模临床应用大幅度降低了糖尿病治疗的用药成本，打破了国际制药巨头 长期技术和市场垄断，阿卡波糖原料出口国际市场并呈现逐年增长的良好态势，提升了我国制药企业在国际口服降糖药物竞争中的话语权和定价权。项目创新技术对我国微生物药物产业的发展，乃至制药工业水平的提升具有重要的推动作用。五、主要完成人及技术贡献郑裕国，排名第一，教授，浙江工业大学。项目负责人，提出阿卡波糖生产整体研究路线，负责课题的组织和实施。发明了阿卡波糖产生菌高通量筛选方法，选育出阿卡波糖高产菌种，揭示了阿卡波糖合成代谢途径和小分子物质介导的阿卡波糖合成促进机制，创新了发酵和分离提取技术，解决了阿卡波糖生产的关键技术问题。李邦良，排名第二，教授级高工，华东医药股份有限公司、杭州中美华东制药有限公司、杭州华东医药集团新药研究院有限公司。产业化实施负责人，负责项目阿卡波糖原料和制剂生产技术的工程放大和产业化实施，建成阿卡波糖原料和阿卡波糖片生产线，提高阿卡波糖产量和质量，打破了进口阿卡波糖的市场垄断，物耗、能耗和废水排放量大幅度降低，节能减排贡献突出。吴晖，排名第三，高级工程师，华东医药股份有限公司，杭州中美华东制药有限公司。负责阿卡波糖代谢发酵控制和分离纯化技术的工程放大和产业化实施，阿卡波糖生产技术的主要技术指标优于国外昀先进的生产工艺，居国内外昀高水平；创新了制剂处方，提高了阿卡波糖片的稳定性和品质。王远山，排名第四，副教授，浙江工业大学。构建阿卡波糖产生菌高通量筛选模型，建立低能氮离子束注入诱变与化学诱变组合育种方法，提高阿卡波糖高产菌的育种效率；探究阿卡波糖及其主要杂质合成机理和降解机理，建立了阿卡波糖分批发酵工艺，解决了阿卡波糖生产菌种选育、发酵调控关键技术问题。王亚军，排名第五，教授，浙江工业大学。建立阿卡波糖发酵与分离提取小试工艺，揭示了环境因子、糖化合物对游动放线菌合成阿卡波糖的影响规律，建立阿卡波糖补料发酵新技术，大幅度提高阿卡波糖发酵单位；建立阿卡波糖两步层析分离技术，解决了阿卡波糖发酵调控、分离提取关键技术问题。周鲁谨，排名第六，高级工程师，华东医药股份有限公司。建立了连续自动变速补料代谢控制发酵技术和低温预处理-层析纯化技术，成功对阿卡波糖发酵和分离工艺进行工程放大，解决了工艺放大中的关键工程技术问题，创新了发酵控制与放罐后杂质组分控制方法。薛亚平，排名第七，副教授，浙江工业大学。制备系列氨基环醇类化合物，揭示了氨基环醇类化合物有效抑制阿卡波糖发酵进程中杂质组分的形成，建立了小分子化合物介导的阿卡波糖发酵调控技术。姚忠立，排名第八，工程师，杭州中美华东制药有限公司。创新了阿卡波糖片剂处方，利用微晶纤维素独特的多枝型结构负载阿卡波糖原粉颗粒，改善了阿卡波糖的可压性和流动性，提高了阿卡波糖片的稳定性和品质。 何志勇，排名第九，高级工程师，华东医药股份有限公司。建立了阿卡波糖两步层析分离工艺，参与了阿卡波糖分离工艺工程放大及产业化工作，解决了分离工艺放大中的关键工程技术问题。潘福生，排名第十，高级工程师，杭州华东医药集团新药研究院有限公司。开发了系列阿卡波糖新制型，为阿卡波糖新剂型开发提供技术储备，巩固了项目组在阿卡波糖制剂制造方面的技术优势。六、主要完成单位及创新推广贡献浙江工业大学负责阿卡波糖生产菌株高通量筛选方法构建、微生物育种、发酵过程控制与优化、产物分离纯化等关键技术的攻关，对本项目科技创新和推广应用情况的具体贡献如下：1.基于阿卡波糖淬灭α-淀粉酶催化显色反应原理构建高通量筛选模型，发明了阿卡波糖高效、高通量筛选方法。2.基于低能离子束注入对微生物细胞的刻蚀损伤及损伤修复规律，组合低能氮离子束注入诱变与化学诱变方法对阿卡波糖产生菌诱变，利用高通量筛选方法对突变株进行筛选，实现阿卡波糖产生菌的高效选育；3.系统研究了游动放线菌合成合成代谢途径和环境因子应答机制及小分子物质介导的阿卡波糖合成促进机制，发掘了阿卡波糖生物合成规律，建立阿卡波糖发酵新技术，实现阿卡波糖高强度生物合成；4.利用阿卡波糖与杂质组分两性电解质的本质，基于其保留行为的差异，建立阿卡波糖两步层析分离工艺。规模化应用后，阿卡波糖提取总收率达到60%以上，杂质组分A含量进一步降低至0.6%(w/w)以下。5.协助华东医药股份有效公司、杭州中美华东制药有效公司做好工程放大和产业化工作，阿卡波糖产品质量符合国家药品质量标准和昀新欧洲药典标准。华东医药股份有限公司负责阿卡波糖发酵、分离工艺的工程放大和阿卡波糖原料产业化生产，对本项目科技创新和推广应用情况的具体贡献如下：1.建立了大规模培养细胞群体效应及复杂多相流场测试技术，实现工程放大过程中大型生物反应器流场分布与细胞生理代谢活动相适应，率先在国内建成阿卡波糖原料生产线。2.利用糖苷转移酶表现出温度依赖性，降低温度显著降低糖苷酶活性、有效阻断阿卡波糖转化成杂质A过程，实现放罐后主要杂质组分控制。规模化应用后，阿卡波糖提取总收率达到60%以上，杂质组分A含量进一步降低至0.6%(w/w)以下。3.通过阿卡波糖生产技术的源头集成创新，单位产品淀粉糖浆、乙醇、盐酸、液碱和动力消耗分别大幅度下降，阿卡波糖原料生产成本，节能减排成效显著，符合国家环保要求。 4.阿卡波糖原料达到昀新欧洲药典标准，打破了国际制药巨头长期技术和市场垄断，节省了大量国家外汇。5.做好阿卡波糖原料销售工作，阿卡波糖原料保持逐年增长的良好态势，提升了我国制药企业在国际口服降糖药物竞争中的话语权和定价权。杭州中美华东制药有限公司负责阿卡波糖制剂关键生产技术及产业化生产，对本项目科技创新和推广应用情况的具体贡献如下：1.开发了阿卡波糖片剂新处方，使用具有多枝型结构的微晶纤维素作为填充剂，增加了阿卡波糖药物组合物的流动性，提高阿卡波糖片的稳定性和质量；2.建成国内规模昀大的年产10亿阿卡波糖片的生产线，实现了阿卡波糖片的规模化生产，产品质量达到国际先进水平，片剂“卡博平”大规模进入临床应用。3.发起并参与制定了我国第一个阿卡波糖国家药品标准[WS1-(X-315)-2004Z]、第一个阿卡波糖片国家药品标准[WS1-(X-396)-2003Z]，经国家药典委员会审定后由国家食品与药品监督管理局发布实施。4.通过项目整体技术创新和产业化实施，阿卡波糖片剂生产成本大幅度下降，阿卡波糖片售价也相应降低，节约了国家医保支出，减轻国家、社会经济负担。部分糖尿病患者恢复了劳动能力，推进了我国糖尿病防治工作，创造出了巨大的社会效益与间接经济效益。杭州华东医药集团新药研究院有限公司负责阿卡波糖制剂研发，对本项目科技创新和推广应用情况的具体贡献如下：1.开发了系列阿卡波糖新制型，储备了阿卡波糖制剂制造新工艺技术，进一步巩固了项目组在阿卡波糖制剂方面的技术优势；2.发明了阿卡波糖咀嚼片及其制备方法，新剂型利用甘露醇、山梨醇在压片后形成光滑致密表面的物料特性，延缓了空气中水分的快速渗入，有效地解决了成品的吸潮问题。而且，该剂型革除了磷酸钙、硫酸钙、淀粉等水不溶性辅料，改善咀嚼片的口感，避免产生砂粒感。3.开发了口腔崩解片制造技术，口腔崩解片置于口腔内无需咀嚼，即能快速崩解、分散或溶解于唾液中，患者不需水或者只需要极少量水就可以顺利服下，迅速起效。4.发明了一种阿卡波糖片剂防潮技术，新技术在片剂外层设计一层具有防潮并可在胃部溶解的包衣，赋予片剂在潮湿环境下的稳定性，且不影响服用后片芯的崩解特性。七、推广应用情况本项目整体技术于2005年实施产业化，在华东医药股份有限公司和杭州中美华东制药有限公司建成年产20吨阿卡波糖原料生产线、年产10亿片阿卡波糖片生产线，生产规模国内昀大，生产线运行平稳，产品质量稳定。2013年，卡波糖原料生产线扩大到50吨/年。项 目近三年实现销售收入逾19亿元。本项目的产业化使我国口服降糖药昀大品种阿卡波糖实现国产化生产，原料替代进口并大量外销出口，制剂以商品名“卡博平”大量供应市场，临床使用量占国产制剂份额的90%以上，华东医药集团藉此成为全国昀大的糖尿病治疗药物生产企业，综合实力名列“全国医药行业50强”前列。(1)华东医药股份有限公司通过阿卡波糖生产关键技术的产业化实施，发酵单位达8000mg/L以上，提取总收率60%以上，原料药主要杂质组分A含量0.6%以下，淀粉糖浆、乙醇、盐酸、液碱、动力消耗大幅度下降，生产成本较项目实施前降低72.6%。(2)杭州中美华东制药有限公司通过阿卡波糖生产关键技术的产业化实施，大幅度降低阿卡波糖片剂生产成本，新处方改善了阿卡波糖的可压性和流动性，提高阿卡波糖片稳定性和品质，质量符合国家药品质量标准，大规模进入临床应用，售价仅为进口同等药品的68.7%，大幅度降低糖尿病患者直接用药成本。(3)阿卡波糖片以商品名“卡博平”上市，在301医院、北京军区总医院、瑞金医院、上海铁路中心医院、朝阳医院、天坛医院、浙江大学医学院附属邵逸夫医院、上海长征医院、浙江大学医学院附属第一医院、河南省人民医院、浙江省人民医院、南方医科大学珠江医院、西安交通大学医学院第一附属医院、济南市中心医院等数百家大型、三甲医院大量临床使用，使用量逐年增加，进口药品使用量显著下降，大幅度降低病人的治疗用药成本，医生和患者反映良